Бета лактамные антибиотики препараты

ВАЖНО! Для того, что бы сохранить статью в закладки, нажмите: CTRL + D

Задать вопрос ВРАЧУ, и получить БЕСПЛАТНЫЙ ОТВЕТ, Вы можете заполнив на НАШЕМ САЙТЕ специальную форму, по этой ссылке >>>

БЕТА-ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ

Для цитирования: Сидоренко С.В., Яковлев С.В. БЕТА-ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ // РМЖ. 1997. №21. С. 2

В статье представлены подробный анализ наиболее многочисленной группы антибактериальных средств — бета-лактамных антибиотиков, их классификация и микробиологическая характеристика. Приведены рекомендации по их применению в клинической практике.

В статье представлены подробный анализ наиболее многочисленной группы антибактериальных средств — бета-лактамных антибиотиков, их классификация и микробиологическая характеристика. Приведены рекомендации по их применению в клинической практике.

The paper presents a detailed analysis of the most numerous group of antibacterial agents, b-lactam antibiotics, their classification and microbiological characteristics. Recommendations of their clinical use are given

С.В. Сидоренко, кафедра микробиологии и клинической химиотерапии Российской медицинской академии последипломного образования

С.В. Яковлев, кафедра клинической гематологии и интенсивной терапии Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова

S.V. Sidorenko, Department of Microbiology and Clinical Chemotherapy, Russian Medical Academy of Postgraduate Training

S.V. Yakovlev, Department of Clinical Hematology and Intensive Care Therapy, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

1. Классификация и микробиологическая характеристика бета-лактамных антибиотиков (БЛА)

БЛА являются основой современной химиотерапии, так как занимают ведущее или важное место в лечении большинства инфекционных болезней. По количеству применяемых в клинике препаратов — это наиболее многочисленная группа среди всех антибактериальных средств. Их многообразие объясняется стремлением получить новые соединения с более широким спектром антибактериальной активности, улучшенными фармакокинетическими характеристиками и устойчивостью к постоянно возникающим новым механизмам резистентности микроорганизмов. Классификация современных БЛА (основанная на их химической структуре) и препараты, зарегистрированные в Российской Федерации, приведены в табл.1.

1.1. Механизмы действия БЛА и устойчивости к ним микроорганизмов

Общим фрагментом в химической структуре БЛА является бета-лактамное кольцо, именно с его наличием связана микробиологическая активность этих препаратов. Схематическое изображение механизмов действия БЛА и устойчивости к ним микроорганизмов приведено на рисунке.

Благодаря способности связываться с пенициллином (и другими БЛА) эти ферменты получили второе название — пенициллинсвязывающие белки (ПСБ). Молекулы ПСБ жестко связаны с цитоплазматической мембраной микробной клетки, они осуществляют образование поперечных сшивок.

Связывание БЛА с ПСБ ведет к инактивации последних, прекращению роста и последующей гибели микробной клетки. Таким образом, уровень активности конкретных БЛА в отношении отдельных микроорганизмов в первую очередь определяется их аффинностью (сродством) к ПСБ. Для практики важно то, что чем ниже аффинность взаимодействующих молекул, тем более высокие концентрации антибиотика требуются для подавления функции фермента.

Таблица 1. Классификация современных БЛА

**препараты, обладающие выраженной активностью в отношении P. aeruginosa и неферментирущих микроорганизмов.

Однако для взаимодействия с ПСБ антибиотику необходимо проникнуть из внешней среды через наружные структуры микроорганизма. У грамположительных микроорганизмов капсула и пептидогликан не являются существенной преградой для диффузии БЛА. Практически непреодолимой преградой для диффузии БЛА является липополисахаридный слой грамотрицательных бактерий. Единственным путем для диффузии БЛА служат пориновые каналы внешней мембраны, которые представляют собой воронкообразные структуры белковой природы, и являются основным путем транспорта питательных веществ внутрь бактериальной клетки.

Следующим фактором, ограничивающим доступ БЛА к мишени действия, являются ферменты бета-лактамазы, гидролизующие антибиотики. Бета-лактамазы, вероятно, впервые появились у микроорганизмов одновременно со способностью к продукции БЛА как факторы нейтрализующие действие синтезируемых антибиотических веществ. В результате межвидового генного переноса бета-лактамазы получили широкое распространение среди различных микроорганизмов, в том числе и патогенных. У грамотрицательных микроорганизмов бета-лактамазы локализуются в периплазматическом пространстве, у грамположительных они свободно диффундируют в окружающую среду.

К практически важным свойствам бета-лактамаз относятся:

Субстратный профиль (способность к преимущественному гидролизу тех или иных БЛА, например пенициллинов или цефалоспоринов или тех и других в равной степени).

Локализация кодирующих генов (плазмидная или хромосомная). Эта характеристика определяет эпидемиологию резистентности. При плазмидной локализации генов происходит быстрое внутри- и межвидовое распространение резистентности, при хромосомной наблюдают распространение резистентного клона.

Тип экспрессии (конститутивный или индуцибельный). При конститутивном типе микроорганизмы синтезируют бета-лактамазы с постоянной скоростью, при индуцибельном количество синтезируемого фермента резко возрастает после контакта с антибиотиком (индукции).

Чувствительность к ингибиторам. К ингибиторам относятся вещества бета-лактамной природы, обладающие минимальной антибактериальной активностью, но способные необратимо связываться с бета-лактамазами и, таким образом, ингибировать их активность (суицидное ингибирование). В результате при одновременном применении БЛА и ингибиторов бета-лактамаз последние защищают антибиотики от гидролиза. Лекарственные формы, в которых соединены антибиотики и ингибиторы бета-лактамаз, получили название комбинированных, или защищенных, бета-лактамов. В клиническую практику внедрены три ингибитора: клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам. К сожалению, далеко не все известные бета-лактамазы чувствительны к их действию.

Среди многообразия бета-лактамаз необходимо выделить несколько групп, имеющих наибольшее практическое значение (табл. 2). Более подробную информацию о современной классификации бета-лактамаз и их клиническом значении можно найти в обзорах [1 — 3].

Поскольку пептидогликан (мишень действия БЛА) является обязательным компонентом микробной клетки, все микроорганизмы в той или иной степени чувствительны к антибиотикам этого класса. Однако на практике реальная активность БЛА ограничивается их концентрациями в крови или очаге инфекции. Если ПСБ не угнетаются при концентрациях антибиотиков, реально достижимых в организме человека, то говорят о природной устойчивости микроорганизма. Однако истинной природной резистентностью к БЛА обладают только микоплазмы, так как у них отсутствует пептидогликан — мишень дейтсвия антибиотиков.

Кроме уровня природной чувствительности (или резистентности), клиническую эффективность БЛА определяет наличие у микроорганизмов приобретенной устойчивости. Приобретенная резистентность формируется при изменении одного из параметров, определяющих уровень природной чувствительности микроорганизма. Ее механизмами могут быть:

I. Снижение аффинности ПСБ к антибиотикам.

II. Снижение проницаемости внешних структур микроорганизма.

III. Появление новых бета-лактамаз или изменение характера экспрессии имеющихся.

Перечисленные эффекты являются результатом различных генетических событий: мутаций в существующих генах или приобретением новых.

1.2. Характеристика микробиологической активности БЛА и область их применения

Как уже было отмечено, БЛА обладают весьма широким спектром действия, однако с клинической точки зрения существует группа микроорганизмов, являющихся исключением из спектра их активности. Речь идет об облигатных и факультативных внутриклеточных паразитах (риккетсии, хламидии, легионеллы, бруцеллы и др.). Отсутствие или низкий уровень клинической эффективности при инфекциях, вызываемых этими микроорганизмами, связан с ограниченной способностью БЛА проникать внутрь клеток макроорганизма, прежде всего фагоцитов, где и локализуется возбудитель.

Данные об уровне природной активности БЛА в отношении основных клинически значимых микроорганизмов суммированы в табл. 3. В ней также приведены ориентировочные данные о частоте распространения среди этих микроорганизмов приобретенной устойчивости к отдельным БЛА. При общей характеристике БЛА используется принцип сопоставления активности отдельных БЛА в отношении различных микроорганизмов.

Как следует из материалов таблицы, в отношении одного и того же микроорганизма высокий уровень микробиологической активности могут одновременно проявлять многие представители класса БЛА. Соответственно возникает проблема выбора оптимального средства. При решении этой проблемы до получения результатов оценки антибиотикочувствительности целесообразно руководствоваться следующими соображениями. Из группы препаратов, обладающих равной активностью в отношении известного возбудителя, лучше назначать антибиотики с более узким спектром действия. При эмпирической терапии, кроме спектра действия, который должен перекрывать максимальное количество вероятных патогенов, необходимо учитывать устойчивость препарата в отношении известных для этих микроорганизмов механизмов резистентности. Обязательным условием назначения БЛА является наличие подтвержденной клинической эффективности.

Подавляющее большинство БЛА обладает высокой активностью в отношении грамположительных микроорганизмов, единственным исключением является группа монобактамов.

Streptococcus spp. отличаются высоким уровнем чувствительности к БЛА. При этом наиболее активны природные пенициллины, что дает основание признать их средствами выбора при лечении стрептококковых инфекций. Между отдельными представителями полусинтетических пенициллинов и цефалоспоринов отмечают определенные различия в уровне активности, однако оснований считать их клинически значимыми нет.

Среди S. pyogenes до сих пор не обнаружено ни одного штамма, устойчивого к пенициллину и соотвественно к другим БЛА. Среди других стрептококков частота резистентности подвержена значительным вариациям. Во всех случаях она связана с модификацией ПСБ, продукции бета-лактамаз у стрептококков не выявлено. Наибольшее практическое значение имеет распространение пенициллинрезистентных пневмококков в отдельных географических регионах (Испания, Франция, Венгрия), частота различной степени устойчивости достигает 60% [4, 5]. Масштабных, методологически корректных исследований о распространении устойчивости к пенициллину среди пневмококков на территории РФ не проводилось, однако ограниченные данные не дают оснований рассматривать в настоящее время этот феномен как серьезную проблему. Это не означает , что ситуация не может измениться в худшую сторону уже в ближайшее время. В некоторых сообщениях отмечается тенденция к повышению частоты резистентности к пенициллину среди стрептококков групп В [6] и Viridans [7], однако в целом находки таких штаммов остаются весьма редкими.

Таблица 2. Характеристика основных бета-лактамаз

Предсказать чувствительность или устойчивость пенициллинрезистентных стрептококков к другим БЛА достаточно сложно. Часто активность сохраняют цефалоспорины III поколения, карбапенемы активны практически всегда. Полусинтетические пенициллины и цефалоспорины I — II поколений чаще всего неактивны [7]. Поскольку резистентность у стрептококков не связана с продукцией бата-лактамаз, защищенные препараты преимуществ не имеют. Наиболее полно вопросы перекрестной резистентности к БЛА изучены для пневмококков [8]. В настоящее время признано целесообразным при обнаружении штамма пневмококков, устойчивого к пенициллину, оценивать его чувствительность к другим БЛА методом серийных разведений.

Enterococcus spp. отличаются значительно меньшей чувствительностью к БЛА, чем другие грамположительные микроорганизмы, что связано с пониженной аффинностью их ПСБ к этим антибиотикам [9]. Для энтерококков характерны выраженные межвидовые различия в чувствительности к БЛА, наибольшая чувствительность свойственна E. faecalis. E. faecium и другие редкие виды энтерококков следует считать природно устойчивыми, они синтезируют значительное количество ПСБ [5], отличающегося низкой аффинностью к БЛА [10].

Из всех БЛА клинически значимой антиэнтерококковой активностью (в отношении E. faecalis) обладают природные, амино-, уреидопенициллины, частично цефалоспорины IV поколения и карбапенемы. Цефалоспорины I — III поколений реальной активностью не обладают. Препаратами выбора для лечения энтерококковых (E. faecalis) инфекций являются аминопенициллины. Важно отметить, что БЛА в отношении энтерококков проявляют только бактериостатическую активность, бактерицидное действие проявляется только при комбинации с аминогликозидами.

Staphylococcus spp. (как S. aureus, так и коагулазонегативные) проявляют высокий уровень природной чувствительности к БЛА, наименьшими величинами минимальной подавляющей концентрации (МПК) отличаются природные и аминопенициллины. В ряду цефалоспоринов от I к III поколению наблюдается некоторое снижение активности, однако клинического значения это не имеет. Исключением являются оральные цефалоспорины цефиксим и цефтибутен, они практически лишены антистафилококковой активности.

Стафилококки оказались первыми микроорганизмами, распространение приобретенной резистентности среди которых привело к резкому снижению эффективности традиционной терапии.

Механизм действия бета-лактамных антибиотиков. Обязательным компонентом наружной мембраны прокариотических микроорганизмов (кроме микоплазм) является пептидогликан, представляющий собой биологический полимер, состоящий из параллельных полисахаридных цепей. Пептидогликановый каркас приобретает жесткость при образовании между полисахаридными цепями поперечных сшивок. Поперечные сшивки образуются через аминокислотные мостики, замыкание сшивок осуществляют ферменты карбокси- и транспептидазы (ПСБ). Бета-лактамные антибиотики способны связываться с активным центром фермента и подавлять его функцию. Специфическая активность антибиотиков определяется наличием бета-лактамного кольца. Боковые радикалы определяют фармакокинетические особенности, устойчивость к действию бета-лактамаз и другие второстепенные свойства.

После внедрения в 40-х годах в медицинскую практику пенициллина менее чем через 10 лет частота резистентности к этому антибиотику в отдельных стационарах достигла 50%, а в настоящее время практически повсеместно, в том числе и в РФ, превышает 60 — 70% [11]. Устойчивость оказалась связанной с продукцией плазмидных бета-лактамаз, ее удалось сравнительно легко преодолеть путем создания полусинтетических пенициллинов (метициллина и оксациллина), а также цефалоспориновых антибиотиков, устойчивых к ферментативному гидролизу. Амино-, карбокси- и уреидопенициллины разрушаются этими ферментами так же эффективно, как и природные пенициллины, иногда наблюдают частичный гидролиз цефалоспоринов III поколения. Стафилококковые бета-лактамазы эффективно подавляются ингибиторами, что обеспечивает высокую активность защищенных пенициллинов.

Однако уже в 1961 г. появились первые сообщения о выделении метициллинрезистентных стафилококков (МРС), как Staphylococcus aureus, так и коагулазонегативных [12, 13]. Резистентность оказалась связанной с появлением у микроорганизма нового ПСБ (ПСБ2а, или ПСБ2′), отсутствующего у чувствительных штаммов и обладающего пониженной аффинностью ко всем БЛА. Поскольку на практике для детекции метициллинрезистентности обычно используют оксациллин (он более стабилен при хранении), то появился термин-синоним «оксациллинрезистентность».

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ:  Препараты дисбактериозе кишечника после антибиотиков

Таблица 3. Характеристика природной активности бета-лактамных антибиотиков и частоты приобретенной резистентности основных клинически значимых микроорганизмов

При исследованиях in vitro в отношении некоторых штаммов МРС цефалоспорины и карбапенемы проявляют достаточно высокую активность. Формально по величине МПК или диаметру зоны ингибиции роста такие штаммы следует оценивать как чувствительные. Однако клинические исследования показали, что при наличии метициллинрезистентности эффективность всех БЛА значительно снижается независимо от их активности in vitro [14]. Учитывая эти наблюдения, общепринятой точкой зрения [15] по интерпретации результатов оценки антибиотикочувствительности стафилококков является следующая:

при детекции у стафилококков устойчивости к оксациллину ни один из БЛА (независимо от их активности in vitro) не может быть рекомендован для лечения.

Оценка чувствительности к оксациллину является ключевым моментом в планировании лечения стафилококковых инфекций.

  1. При инфекциях, вызванных штаммами, чувствительными к оксациллину и не продуцирующими бета-лактамазы (что в настоящее время наблюдается редко), препаратами выбора являются природные пенициллины.
  2. Если этиологический агент продуцирует бета-лактамазы, но сохраняет чувствительность к оксациллину, последний антибиотик является препаратом выбора. Практически равную эффективность будут проявлять защищенные пенициллины, цефалоспорины и карбапенемы.
  3. При выявлении оксациллинрезистентных штаммов применение БЛА должно быть исключено. В связи с высокой частотой ассоциированной устойчивости таких штаммов к антибиотикам других групп (макролидам, фторхинолонам, аминогликозидам и др.) перечень альтернативных препаратов ограничен. В части случаев активность могут сохранять рифампин и фузидиевая кислота, за крайне редкими исключениями (известны единичные устойчивые штаммы S. haemoliticus) активны гликопептидные антибиотики.

Neisseria (meningitidis, gonorrhoeae) и Moraxella обладают высокой природной чувствительностью к БЛА. Их внешняя мембрана проницаема не только для цефалоспоринов и полусинтетических пенициллинов, но и для природных (по этому признаку перечисленные микроорганизмы отличаются от других грамотрицательных). Традиционно препаратами выбора при лечении вызванных этими микроорганизмами инфекций считаются природные пенициллины, однако цефалоспорины (прежде всего III поколения) по уровню микробиологической активности им не уступают. Достаточно активны полусинтетические пенициллины, кроме оксациллина и метициллина.

В частоте распространения приобретенной резистентности, связанной с продукцией плазмидных бета-лактамаз класса А, среди грамотрицательных кокков наблюдают выраженные различия. Чаще всего продукцию плазмидных бета-лактамаз широкого спектра выявляют у Moraxella cattarhalis (до 60 — 80% штаммов), ферменты гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I поколения [16]. Остальные БЛА (цефалоспорины II — III поколений, защищенные пенициллины, карбапенемы и монобактамы) сохраняют высокую активность.

Отмечается нарастание частоты продукции бета-лактамаз c аналогичными описанным ранее свойствами у N. gonorrhoeae, что снижает роль пенициллина как средства выбора при лечении гонореи и выдвигает на первое место цефалоспорины III поколения [17].

В отличие от сказанного выше у N. meningitidis продукцию бета-лактамаз выявляют крайне редко, описаны штаммы со сниженной чувствительностью к пенициллину, обусловленной модификацией ПСБ и снижением проницаемости наружной мембраны. Значение пенициллина как средства выбора при лечении менингококковой инфекции сохраняется [18].

Характеризуя природную активность БЛА в отношении грамотрицательных палочек (Enterobacteriaceae, Pseudomonas и др.), необходимо остановиться на некоторых особенностях этих микроорганизмов. Прежде всего, так как их наружная мембрана малопроницаема для природных пенициллинов, то в лечении соответствующих инфекций указанные антибиотики значения не имеют.

Вторым принципиально важным свойством грамотрицательных палочек является наличие в составе их хромосом генов, кодирующих бета-лактамазы класса А или С. Хромосомные бета-лактамазы не выявлены у микроорганизмов рода Salmonella.

Именно способностью к синтезу хромосомных бета-лактамаз и его характером (конститутивным или индуцибельным) определяется уровень природной чувствительности грамотрицательных бацилл к БЛА. В зависимости от типа экспрессии хромосомных бета-лактамаз микроорганизмы можно разделить на несколько групп.

E.coli, Shigella spp., Salmonella spp., Proteus mirabilis, Haemophilus spp. относятся к первой группе, у них продукция хромосомных бета-лактамаз класса С или не определяется, или выявляется в минимальном количестве (конститутивно низкий уровень продукции). Они обладают природной чувствительностью ко всем БЛА, кроме природных и полусинтетических пенициллиназостабильных пенициллинов, чувствительность к цефалоспоринам I поколения варьирует. Haemophilus spp. к цефалоспоринам I поколения не чувствительны.

Однако реальная активность амино-, карбокси-, уреидопенициллинов и цефалоспоринов I поколения ограничена распространением приобретенной резистентности, связанной с продукцией бета-лактамаз широкого спектра. Частота их выявления у E.coli. Proteus mirabilis на территории РФ в некоторых случаях (особенно при госпитальных инфекциях) достигает 50%. Защищенные пенициллины сохраняют активность в отношении таких штаммов. Таким образом, в зависимости от тяжести и характера инфекции (госпитальная или внебольничная) средствами выбора для эмпирического лечения инфекций, вызванных микроорганизмами этой группы, могут быть защищенные пенициллины или цефалоспорины II — III поколений.

Следует отметить, что при шигеллезе и кишечном сальмоонеллезе реальное клиническое значение из бета-лактамов имеют только аминопенициллины, однако их роль в связи с распространением бета-лактамаз широкого спектра снижается, реальной альтернативой являются фторхинолоны. Средствами выбора для лечения генерализованного сальмонеллеза из БЛА следует считать цефалоспорины III поколения (бета-лактамазы расширенного спектра, гидролизующие эти антибиотики, до сих пор встречаются редко ).

Klebsiella spp., Proteus vulgaris, Citrobacter diversus также конститутивно продуцируют незначительное количество хромосомных бета-лактамаз, относящихся к классу А. Несмотря на низкий уровень продукции, эти ферменты гидролизуют амино-, карбокси- и частично уреидопенициллины, а также цефалоспорины I поколения. Бета-лактамазы P. vulgaris эффективно гидролизуют цефалоспорины II поколения. Таким образом, реальной природной чувствительностью перечисленные микроорганизмы обладают к цефалоспоринам III — IV поколений, защищенным пенициллинам, монобактамам и карбапенемам.

Основным механизмом приобретенной резистентности является продукция плазмидных бета-лактамаз широкого и расширенного спектра. Последние ограничивают активность не только полусинтетических пенициллинов, но и цефалоспоринов III — IV поколений. Достаточно часто возникают вспышки госпитальных инфекций, вызванных штаммами Klebsiella spp. и другими микроорганизмами, продуцирующими указанные бета-лактамазы, при этом наблюдают интенсивное межвидовое распространение детерминант резистентности [19]. Лечение таких инфекций осложняется тем, что стандартные методы оценки антибиотикочувствительности в значительной части случаев (до 30%) не выявляют этот механизм резистентности [20]. В настоящее время вопрос о том, насколько защищенные пенициллины эффективны в отношении инфекций, вызываемых штаммами, продуцирующими бета-лактамазы расширенного спектра, не решен.

В общем, при внебольничных инфекциях, вызываемых данной группой микроорганизмов, цефалоспорины III поколения являются высокоэффективными средствами, прогнозирование же их эффективности при госпитальных инфекциях без лабораторных исследований весьма затруднительно. Ситуация осложняется и тем, что у клебсиелл уже описана устойчивость к карбапенемам [21].

Enterobacter spp., Citrobacter freudii, Serratia spp., Morganella morganii, Providencia stuartii и P.rettgeri (типичные госпитальные патогены) являются одной из наиболее сложных групп для лечения БЛА. У этих микроорганизмов выявляется индуцибельная продукция хромосомных бета-лактамаз класса С. Поскольку большинство БЛА разрушаются указанными ферментами, уровень природной чувствительности бактерий определяется способностью антибиотиков индуцировать синтез. Так как аминопенициллины, цефалоспорины I поколения относятся к сильным индукторам, то микроорганизмы к ним устойчивы. Цефалоспорины II поколения в меньшей степени индуцируют хромосомные бета-лактамазы класса С, уровень их активности близок к промежуточному, но считать их средствами выбора для лечения инфекций, вызываемых рассматриваемой группой микроорганизмов, нельзя. Цефалоспорины III — IV поколений, монобактамы, карбокси- и уреидопенициллины в незначительной степени индуцируют синтез хромосомных бета-лактамаз и, следовательно, проявляют высокую активность. Карбапенемы относятся к сильным индукторам, но обладают устойчивостью к действию ферментов, что проявляется в их высокой природной активности.

Из механизмов приобретенной резистентности в рассматриваемой группе микроорганизмов основное значение имеют плазмидные бета-лактамазы широкого и расширенного спектра, а также гиперпродукция хромосомных бета-лактамаз. Феномен гиперпродукции связан с мутациями в регуляторных областях генома, приводящих к дерепрессии синтеза фермента. Особое значение этого механизма устойчивости объясняется тем, что он с достаточно высокой частотой формируется в процессе лечения цефалоспоринами III поколения пациентов с тяжелыми госпитальными пневмониями или бактериемией, вызываемой Enterobacter spp. и Serratia marcescens (селекция мутантов-гиперпродуцентов на фоне элиминации чувствительных микроорганизмов) [22]. Единственными БЛА, сохраняющими активность в отношении штаммов-гиперпродуцентов, являются цефалоспорины IV поколения и карбапенемы.

Многообразие возможных механизмов резистентности у рассматриваемой группы патогенов и возможность их сочетаний крайне затрудняют планирование эмпирической терапии. На сегодняшний день даже карбапенемы невозможно рассматривать как препараты, обладающие абсолютной активностью (описаны единичные штаммы S. marcescens и Enterobacter, обладающие устойчивостью к карбапенемам в результате продукции карбапенемаз [23]).

К микроорганизмам, обладающим природной устойчивостью ко многим БЛА, относятся Pseudomonas spp. (прежде всего P. aeruginosa), Acinetobacter spp. и другие неферментирующие бактерии, что связано с низкой проницаемостью их внешних структур и продукцией хромосомных бета-лактамаз класса С. Активностью в отношении P. aeruginosa обладают карбокси- и уреидопенициллины, некоторые из цефалоспоринов III поколения (цефтазидим, цефоперазон, цефпирамид), монобактамы и карбапенемы (меропенем несколько превосходит имипенем). Приобретенная резистентность этих микроорганизмов может быть связана со многими механизмами: продукцией плазмидных бета-лактамаз широкого и расширенного спектров, металлоэнзимов, гиперпродукцией хромосомных бета-лактамаз и снижением проницаемости, часто наблюдают сочетание нескольких механизмов. На практике это приводит к появлению и распространению штаммов, устойчивых ко всем БЛА. Среди псевдомонад возможно формирование изолированной устойчивости к имипенему [24], связанной с нарушением структуры порина D2, являющегося уникальным путем для транспорта этого антибиотика; такие штаммы часто сохраняют чувствительность к меропенему.

В определенных условиях (чаще в отделениях интенсивной терапии и реанимации) на фоне применения карбапенемов, обладающих максимально широким спектром действия, в результате элиминации чувствительных микроорганизмов возможна селекция видов, продуцирующих бета-лактамазы класса В (металлоэнзимы) и, как следствие, проявляющих природную устойчивость к этим антибиотикам. К таким микроорганизмам относятся Stenotphomonas maltophillia, некоторые виды Flavobacterium.

Bacteroides fragilis и родственные микроорганизмы проявляют достаточно высокую природную устойчивость к БЛА. Большинство других анаэробов высокочувствительны к БЛА, в том числе и к природным пенициллинам. Clostridium difficile устойчивы ко всем БЛА.

Устойчивость B. fragilis в основном определяется продукцией этими микроорганизмами хромосомных бета-лактамаз класса А. Благодаря устойчивости к гидролизу цефамициновые антибиотики (цефотетан, цефокситин и цефметазол) обладают клинически значимой антианаэробной активностью. Высокоактивны также защищенные бета-лактамы и карбапенемы, случаи приобретенной устойчивости к ним крайне редки.

Перед рассмотрением клинического применения БЛА необходимо отметить, что если для внебольничных инфекций уровень и механизмы приобретенной резистентности этиологических агентов могут быть достаточно точно предсказаны для обширных географических регионов на основании специальных исследований, то при госпитальных инфекциях эти показатели могут быть уникальными для отдельных стационаров даже в пределах одного города. Следовательно, если при внебольничных инфекциях обоснование эффективной эмпирической терапии представляется вполне реальной задачей, то при госпитальных инфекциях вероятность эффективности эмпирической терапии резко снижается и соответственно возрастает значение лабораторных исследований.

2. Клиническое применение БЛА

Являются препаратами выбора при лечении стрептококковой, пневмококковой, менингококковой и гонококковой инфекций. В последние годы отмечается увеличение частоты резистентных штаммов пневмококков и гонококков к бензилпенициллину, в связи с чем при эмпирической терапии заболеваний, вызванных этими микроорганизмами, рекомендуется использовать другие препараты (цефалоспорины III поколения, макролиды); бензилпенициллин может применяться при установленной к нему чувствительности S. pneumoniae и N. gonorrhoeae.

Бензилпенициллин выпускается в виде натриевой и калиевой солей для парентерального введения (антибиотик при приеме внутрь разрушается кислотой желудочного сока). Калиевая соль бензилпенициллина содержит большое количество калия (1,7 мэкв в 1 млн ЕД), в связи с чем большие дозы этой лекарственной формы пенициллина нежелательны у больных с почечной недостаточностью. Бензилпенициллин быстро выводится из организма, поэтому требуется частое введение препарата (от 4 до 6 раз в сутки в зависимости от тяжести инфекции и дозы). Большие дозы бензилпенициллина (20 — 30 млн ЕД в сутки) применяются для лечения тяжелых инфекций, вызванных чувствительными к нему микроорганизмами: менингита, инфекционного эндокардита, газовой гангрены. Средние дозы препарата (10 — 18 млн ЕД в сутки) применяются при лечении аспирационной пневмонии или абсцесса легких, вызванного стрептококкоками группы А или анаэробными кокками, а также в комбинации с аминогликозидами при лечении энтерококковой инфекции (эндокардит). Малые дозы бензилпенициллина (4 — 8 млн ЕД в сутки) применяются при лечении пневмококковой пневмонии.

Бензилпенициллин в больших дозах может также назначаться при инфекции, вызванной Listeria, однако в этом случае предпочтительнее использовать ампициллин. Не рекомендуется применять бензилпенициллин в суточных дозах свыше 30 млн ЕД из-за риска развития токсических проявлений со стороны центральной нервной системы (судороги).

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ:  Восстановление микрофлоры кишечника после антибиотиков препараты гомеопатия

Пролонгированные препараты пенициллина (бензатинпенициллин или бициллин) применяются для профилактики ревматизма и лечения сифилиса.

Феноксиметилпенициллин не разрушается соляной кислотой желудка, его назначают внутрь. По сравнению с бензилпенициллинами менее активен при гонорее. Применяют в амбулаторной практике, как правило, у детей при лечении легких инфекций верхних дыхательных путей (тонзиллит, фарингит), полости рта, пневмококковой пневмонии.

Спектр противомикробного действия этих препаратов сходен с природными пенициллинами, однако они уступают им в антимикробной активности. Единственным преимуществом является стабильность в отношении стафилококковых бета-лактамаз, в связи с чем эти полусинтетические пенициллины считаются препаратами выбора при лечении доказанной или предполагаемой стафилококковой инфекции (кожи и мягких тканей, костей и суставов, при эндокардите и абсцессе мозга). Метициллин в настоящее время не рекомендуется к использованию в клинической практике, так как у 2 — 10% больных приводит к развитию интерстициального нефрита. Оксациллин, не уступая в противомикробной активности метициллину, лучше переносится. При приеме оксациллина внутрь в крови создаются не очень высокие концентрации, поэтому его следует применять только парентерально, а для перорального применения предпочтительнее использовать клоксациллин или диклоксациллин. Прием пищи уменьшает всасывание этих препаратов, поэтому их предпочтительно принимать до еды. Оксациллин, клоксациллин и диклоксациллин выводятся с мочой и желчью, поэтому у больных с почечной недостаточностью не наблюдается существенного замедления выведения этих препаратов и их можно назначать в неизмененных дозах.

Ампициллин и амоксициллин характеризуются одинаковым спектром антимикробной активности. Ампициллин применяется парентерально и внутрь, амоксициллин — только внутрь. Ампициллин плохо всасывается при приеме внутрь (биодоступность составляет 20 — 40%), в связи с чем в крови и тканях создаются не очень высокие концентрации; кроме того, прием пищи существенно уменьшает всасывание ампициллина. Амоксициллин значительно лучше всасывается (биодоступность составляет 80 — 70%) независимо от приема пищи, в крови и тканях создаются более высокие и стабильные концентрации.

Амоксициллин медленнее выводится из организма, поэтому требует более редкого дозирования (каждые 8 ч) по сравнению с ампициллином (каждые 6 ч). Кроме того, амоксициллин реже вызывает кишечный дисбактериоз и диарею. В связи с указанными преимуществами при назначении препарата внутрь для лечения нетяжелых инфекций предпочтительнее использовать амоксициллин.

Ампициллин применяется в основном парентерально при лечении острых неосложненных внебольничных инфекций дыхательных и мочевыводящих путей, в комбинации с аминогликозидами — при лечении серьезных инфекций, вызванных энтерококками (эндокардит, сепсис), менингококками, гемофильной палочкой и листериями (менингит). Внутрь ампициллин назначается при лечении бактериальной дизентерии.

Амоксициллин считается препаратом первого ряда в амбулаторной практике при лечении острых инфекций ЛОР-органов (синусит, средний отит), нижних дыхательных путей (острый бактериальный бронхит, внебольничная бактериальная пневмония), мочевыводящих путей (острый цистит, острый пиелонефрит, бессимптомная бактериурия), некоторых кишечных инфекций (брюшной тиф, сальмонеллез), а также при стоматологических вмешательствах в качестве профилактики бактериального эндокардита.

Аминопенициллины нецелесообразно назначать для лечения хронических или госпитальных инфекций дыхательных или мочевыводящих путей, так как отмечается увеличение частоты устойчивых штаммов микробов к этим препаратам. В этом случае предпочтительнее использовать комбинированные препараты аминопенициллинов с ингибиторами бета-лактамаз — ко-амоксиклав (амоксициллин + клавулановая кислота) или ампициллин + сульбактам.

В зависимости от химической структуры выделяют карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин) и уреидопенициллины (пиперациллин, азлоциллин, мезлоциллин). Антимикробная активность карбоксипенициллинов и уреидопенициллинов одинакова, за исключением Klebsiella spp. (более активны последние). Отличительной характеристикой антимикробного спектра этих пенициллинов является активность в отношении P. aeruginosa. По действию на синегнойную палочку эти препараты располагаются в следующем порядке:

азлоциллин = пиперациллин > мезлоциллин = тикарциллин > карбенициллин.

Основными показаниями для назначения карбоксипенициллинов и уреидопенициллинов являются тяжелые госпитальные инфекции различной локализации (дыхательных путей, мочевыводящих путей, интраабдоминальные, гинекологические), вызванные чувствительными микроорганизмами. Наиболее часто эти препараты (в комби

Инфекционные болезни были постоянным спутником человечества на протяжении всей его истории.

Источник: http://www.rmj.ru/articles/antibiotiki/BETA-LAKTAMNYE_ANTIBIOTIKI/

Бета-лактамный антибиотик: механизм действия и классификация

Антибиотики – группа препаратов, обладающих этиотропным механизмом действия. Иначе говоря, эти лекарственные средства воздействуют непосредственно на причину заболевания (в данном случае на микроорганизм-возбудитель) и делают это двумя путями: уничтожают микробы (бактерицидные препараты – пенициллины, цефалоспорины) или препятствуют их размножению (бактериостатические – тетрациклины, сульфаниламиды).

Существует огромное количество лекарственных средств, являющихся антибиотиками, но наиболее обширная группа среди них – это бета-лактамы. Именно о них и пойдет речь в данной статье.

Классификация антибактериальных средств

По механизму действия эти препараты подразделяют на шесть основных групп:

  1. Антибиотики, нарушающие синтез компонентов клеточных мембран: пенициллины, цефалоспорины и др.
  2. Лекарственные средства, препятствующие нормальному функционированию клеточной стенки: полиены, полимиксины.
  3. Препараты, подавляющие синтез белков: макролиды, тетрациклины, аминогликозиды и др.
  4. Подавляющие синтез РНК на этапе действия РНК-полимеразы: рифампицины, сульфаниламиды.
  5. Подавляющие синтез РНК на этапе действия ДНК-полимеразы: актиномицины и др.
  6. Блокаторы синтеза ДНК: антрациклины, нитрофураны и др.

Однако эта классификация не очень удобна. В клинической практике принято следующее разделение антибактериальных препаратов:

  1. Пенициллины.
  2. Цефалоспорины.
  3. Макролиды.
  4. Аминогликозиды.
  5. Полимиксины и полиены.
  6. Тетрациклины.
  7. Сульфаниламиды.
  8. Производные аминохинолонов.
  9. Нитрофураны.
  10. Фторхинолоны.

Бета-лактамные антибиотики. Строение и механизм действия

Это группа препаратов с бактерицидным эффектом и достаточно широким списком показаний к применению. К бета-лактамным антибиотикам относятся пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы. Все они характеризуются высокой эффективностью и сравнительно небольшой токсичностью, что делает их препаратами, наиболее часто назначаемыми для лечения многих заболеваний.

Механизм действия бета-лактамных антибиотиков обусловлен их структурой. Излишние подробности здесь ни к чему, стоит упомянуть лишь о самом важном элементе, который и дал название всей группе препаратов. Входящее в состав их молекул бета-лактамное кольцо и обеспечивает выраженный бактерицидный эффект, который проявляется блокированием синтеза элементов клеточной стенки возбудителя. Однако многие бактерии умеют вырабатывать специальный фермент, который нарушает строение кольца, тем самым лишая антибиотик его главного оружия. Именно поэтому использование в лечении препаратов, не имеющих защиты от бета-лактамаз, неэффективно.

Сейчас все большее распространение получают антибиотики бета-лактамной группы, защищенные от действия бактериального фермента. В их состав включают вещества, блокирующие синтез бета-лактамаз, например, клавулоновую кислоту. Именно так создаются защищенные бета-лактамные антибиотики (такие как «Амоксиклав»). К другим ингибиторам бактериального фермента относятся «Сульбактам» и «Тазобактам».

Лекарства из группы пенициллинов: историческая справка

Препараты этого ряда были первыми антибиотиками, лечебный эффект которых стал известен людям. Долгое время они широко применялись для лечения различных заболеваний и в первые годы применения были едва ли не панацеей. Однако очень скоро стало ясно, что эффективность их постепенно падает, так как эволюция мира бактерий не стоит на месте. Микроорганизмы умеют быстро приспосабливаться к разнообразным сложным условиям существования, порождая на свет поколения устойчивых к антибиотикам бактерий.

Распространенность пенициллинов привела к быстрому росту нечувствительных к ним штаммов микробов, поэтому в чистом виде препараты данной группы сейчас малоэффективны и почти не применяются. Их лучше всего использовать в комбинации с веществами, усиливающими их бактерицидный эффект, а также подавляющими защитные механизмы бактерий.

Препараты пенициллинового ряда

Это бета-лактамные антибиотики, классификация которых достаточно обширна:

  1. Природные пенициллины (например, «Бензилпенициллин»).
  2. Антистафилококковые («Оксациллин»).
  3. Пенициллины расширенного спектра действия («Ампициллин», «Амоксициллин»).
  4. Антисинегнойные («Азлоциллин»).
  5. Защищенные пенициллины (комбинированные с клавулоновой кислотой, «Сульбактамом», «Тазобактамом»).
  6. Препараты, включающие в свой состав несколько антибиотиков пенициллинового ряда.

Краткий обзор лекарственных средств, относящихся к группе пенициллинов

Природные пенициллины способны с успехом подавлять активность как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов. Из последних наиболее чувствительны к данной группе бета-лактамных антибиотиков стрептококки и возбудитель менингита. Остальные бактерии к настоящему времени приобрели механизмы защиты. Природные пенициллины эффективны и против анаэробов: клостридий, пептококков, пептострептококков и др. Эти препараты наименее токсичны и обладают сравнительно небольшим количеством нежелательных эффектов, перечень которых сводится в основном к аллергическим проявлениям, хотя при передозировке возможно и развитие судорожного синдрома, и появление симптомов отравления со стороны органов пищеварительной системы.

Из антистафилококковых пенициллинов наибольшее значение имеет такой бета-лактамный антибиотик, как «Оксациллин». Это препарат для узкого применения, так как предназначен он преимущественно для борьбы с золотистым стафилококком. Именно против этого возбудителя (в том числе и пенициллинрезистентных штаммов) «Оксациллин» наиболее эффективен. Побочное действие сходно с таковым у других представителей этой группы лекарств.

Пенициллины расширенного спектра действия помимо грамположительной, грамотрицательной флоры и анаэробов активны также против возбудителей кишечных инфекций. Побочные эффекты не отличаются от вышеперечисленных, хотя для этих препаратов характерна несколько более высокая вероятность расстройств со стороны пищеварительной системы.

Бета-лактамный антибиотик «Азлоциллин» (представитель четвертой группы пенициллинов) предназначен для борьбы с синегнойной палочкой. Однако в настоящее время у данного возбудителя проявилась резистентность к препаратам этого ряда, что делает их использование не столь эффективным.

О защищенных пенициллинах уже упоминалось выше. Благодаря тому что данные лекарственные средства включают в свой состав вещества, подавляющие бета-лактамазу бактерий, они являются более эффективными для лечения многих заболеваний.

Последняя группа – это комбинация нескольких представителей пенициллинового ряда, взаимно усиливающих действие друг друга.

Четыре поколения истребителей бактерий

Бета-лактамными антибиотиками являются и цефалоспорины. Эти препараты, подобно пенициллинам, отличаются широтой спектра действия и незначительностью побочных эффектов.

Существует четыре группы (поколения) цефалоспоринов:

  1. Наиболее яркие представители первого поколения – «Цефазолин» и «Цефалексин». Они предназначены преимущественно для борьбы со стафилококками, стрептококками, менингококками и гонококками, а также некоторыми грамотрицательными микроорганизмами.
  2. Второе поколение – это бета-лактамный антибиотик «Цефуроксим». Его зона ответственности включает в основном грамотрицательную микрофлору.
  3. «Цефотаксим», «Цефтазидим» – представители третьей группы данной классификации. Они очень эффективны против энтеробактерий, а также способны уничтожать нозокомиальную флору (госпитальные штаммы микроорганизмов).
  4. Основной препарат четвертого поколения – «Цефепим». Он обладает всеми достоинствами вышеперечисленных лекарственных средств, кроме того, чрезвычайно устойчив к действию бета-лактамаз бактерий и обладает активностью против синегнойной палочки.

Цефалоспоринам и бета-лактамным антибиотикам в целом характерен ярко выраженный бактерицидный эффект.

Из нежелательных реакций на введение данных препаратов наибольшего внимания заслуживают разнообразные аллергические реакции (от незначительных высыпаний до жизнеугрожающих состояний, таких, например, как анафилактический шок), в некоторых случаях возможны расстройства со стороны органов пищеварения.

Резервное средство

«Имипенем» – бета-лактамный антибиотик, относящийся к группе карбапенемов. Он, а также не менее известный «Меропенем», по эффективности воздействия на резистентную к другим препаратам микрофлору может дать фору даже третьему и четвертому поколениям цефалоспоринов.

Бета-лактамный антибиотик из группы карбапенемов – лекарственное средство, применяемое в особенно тяжелых случаях заболеваний, когда возбудители не поддаются лечению другими препаратами.

Резервное средство номер два

«Азтреонам» — наиболее яркий представитель монобактамов, он характеризуется достаточно узким спектром действия. Этот бета-лактамный антибиотик наиболее эффективен против грамотрицательных аэробов. Однако следует отметить, что, как и «Имипенем», «Азтреонам» практически нечувствителен к бета-лактамазам, что делает его препаратом выбора при тяжелых формах заболеваний, вызванных данными возбудителями, особенно при неэффективности лечения другими антибиотиками.

Спектр действия бета-лактамных антибиотиков

Подводя итог вышесказанному, следует отметить, что препараты указанных групп оказывают влияние на огромное количество разновидностей болезнетворных микроорганизмов. Механизм действия бета-лактамных антибиотиков таков, что не оставляет шансов микробам на выживание: блокада синтеза клеточной стенки – смертельный приговор для бактерий.

Грамположительные и грамотрицательные организмы, аэробы и анаэробы. На всех этих представителей болезнетворной флоры найдется высокоэффективный препарат. Конечно, есть среди данных антибиотиков и узкоспециализированные средства, но большинство все же готово вступить в бой сразу с несколькими возбудителями инфекционных заболеваний. Бета-лактамные антибиотики способны противостоять даже представителям нозокомиальной флоры, являющейся наиболее устойчивой к лечению.

Что такое госпитальные штаммы?

Речь идет о микроорганизмах, существующих в медицинских учреждениях. Источниками их появления служат пациенты и медперсонал. Особенно опасны скрытые, вялотекущие формы заболеваний. Больница – идеальное место, где собираются переносчики всех возможных видов инфекционных болезней. А нарушения санитарных правил и норм являются благодатной почвой для того, чтобы данная флора нашла себе нишу для существования, где бы она могла жить, размножаться и приобретать устойчивость к лекарственным препаратам.

Высокая резистентность госпитальных штаммов обусловлена прежде всего тем, что, выбрав своей средой обитания больничное учреждение, бактерии получают возможность контактировать с различными лекарственными средствами. Естественно, что воздействие препаратов на микроорганизмы происходит случайно, не имея цели уничтожить, и в малых дозах, а это способствует тому, что представители госпитальной микрофлоры могут выработать защиту против губительных для них механизмов, научиться противостоять им. Так и появляются штаммы, бороться с которыми очень трудно, а порой кажется, что и невозможно.

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ:  Восстановление микрофлоры гинекологии после антибиотиков препараты

Антибиотики бета-лактамного ряда в той или иной мере пытаются решить эту сложную задачу. Среди них есть представители, способные довольно успешно бороться даже с самыми нечувствительными к лекарствам бактериями. Это препараты резерва. Применение их ограничено, а назначаются они только в том случае, когда это действительно необходимо. Если же эти антибиотики будут использоваться необоснованно часто, то, скорее всего, это закончится падением их эффективности, ведь тогда бактерии получат возможность взаимодействовать с небольшими дозами данных препаратов, изучать их и вырабатывать способы защиты.

Когда назначают бета-лактамные антибиотики?

Показания для использования этой группы препаратов обусловлены в первую очередь их спектром действия. Целесообразнее всего назначать бета-лактамный антибиотик при инфекции, возбудитель которой чувствителен к действию данного лекарства.

Пенициллины хорошо зарекомендовали себя в лечении фарингита, тонзиллита, пневмонии, скарлатины, менингита, бактериального эндокардита, актиномикоза, анаэробных инфекций, лептоспироза, сальмонеллеза, шигеллеза, инфекционных заболеваний кожи и мягких тканей. Не стоит забывать и о препаратах, способных бороться с синегнойной палочкой.

Цефалоспорины обладают схожим спектром действия, поэтому и показания для них почти те же, что и для пенициллинов. Однако следует сказать, что эффективность цефалоспоринов, особенно последних двух поколений, не в пример выше.

Монобактамы и карбапенемы рассчитаны на борьбу с наиболее тяжелыми и плохо поддающимися лечению заболеваниями, в том числе и вызванными больничными штаммами. Они также эффективны при сепсисе и септическом шоке.

Нежелательное действие

Как уже говорилось, бета-лактамные антибиотики (препараты, относящиеся к этой группе, перечислены выше) отличаются сравнительно небольшим количеством вредных для организма эффектов. Редко встречающиеся судорожный синдром и симптомы расстройства пищеварительной системы не представляют угрозы для жизни. По-настоящему опасными могут стать тяжелые аллергические реакции на введение лекарств из числа бета-лактамных антибиотиков.

Высыпания, кожный зуд, ринит и конъюнктивит не представляют угрозы для жизни, хотя и весьма неприятны. Чего действительно следует опасаться, так это таких тяжелых реакций, как отек Квинке (особенно в области гортани, что сопровождается выраженным удушьем вплоть до невозможности дышать) и анафилактический шок. Поэтому вводить препарат можно только после выполнения пробы на аллергию.

Возможны и перекрестные реакции. Бета-лактамные антибиотики, классификация которых подразумевает наличие большого числа групп лекарственных средств, по строению очень похожи друг на друга, а значит, в случае непереносимости одного из них все остальные тоже будут восприниматься организмом в качестве аллергена.

Несколько слов о факторах, повышающих резистентность бактерий

Постепенное снижение эффективности антибактериальных препаратов (в том числе и бета-лактамных антибиотиков) обусловлено необоснованно частым и зачастую неправильным их назначением. Неполный курс лечения, применение малых терапевтических доз не способствуют выздоровлению, но зато дают микроорганизмам возможность «тренироваться», изобретать и отрабатывать методы защиты от лекарственных препаратов. Так стоит ли удивляться, что последние становятся со временем малоэффективными?

Хотя сейчас антибиотики и не отпускаются в аптеках без рецепта, достать их все же можно. А это значит, что самолечение и связанные с ним проблемы (использование все время одного и того же препарата, необоснованное прерывание курса терапии, неправильно подобранные дозы и проч.) останутся, создавая условия для выращивания резистентных штаммов.

Никуда не денется и госпитальная флора, имеющая возможность активно контактировать с различными препаратами и изобретать все новые способы противодействия им.

Что же делать? Не заниматься самолечением, выполнять рекомендации лечащего врача: принимать лекарства так долго, как это требуется, и в правильных дозах. С нозокомиальной флорой бороться, конечно, сложнее, но все же это возможно. Ужесточение санитарных норм и их неукоснительное выполнение позволят снизить вероятность создания благоприятных условий для размножения резистентной флоры.

Несколько слов в заключение

Очень обширная тема – бета-лактамные антибиотики. Фармакология (наука о лекарственных препаратах и их влиянии на организм) посвящает им несколько глав, которые включают в себя не только общую характеристику группы, но и содержат описание наиболее известных ее представителей. Данная же статья не претендует на полноту изложения, лишь пытается познакомить с основными моментами, знать которые об этих лекарственных препаратах просто необходимо.

Будьте здоровы и не забывайте: перед применением того или иного антибиотика внимательно изучите инструкцию и неукоснительно следуйте рекомендациям, а еще лучше посоветуйтесь со специалистом.

Источник: http://fb.ru/article/251396/beta-laktamnyiy-antibiotik-mehanizm-deystviya-i-klassifikatsiya

Классификация и особенности применения бета-лактамных антибиотических препаратов

Бета лактамные антибиотики (БЛА) составляют основу современной терапии инфекционных заболеваний. Они характеризуются высокой клинической активностью, относительно низкой токсичностью, широким спектром действия.

Основой структуры всех представителей этой группы является бета-лактамное кольцо. Им же определяются антимикробные свойства, состоящие в блокировке синтеза мембраны бактериальной клетки.

Общность химического строения бета-лактамов определяет и возможность перекрестной аллергии на препараты из этой группы.

Антимикробное действие и проявление резистентности

Как бета лактамные антибиотики инактивируют бактерии? Каков механизм их действия? Микробная клетка содержит ферменты транспептидазу и карбоксипептидазу, с помощью которых осуществляет соединение цепей пептидогликана – основного вещества мембраны. Эти ферменты имеют другое название – пенициллинсвязывающие белки (ПСБ) из-за свойства легко образовывать комплексы с пенициллином и другими препаратами бета лактамного ряда.

Комплекс БЛА + ПСБ блокирует целостность структуры пептидогликана, мембрана разрушается, бактерия неизбежно погибает.

Врач-паразитолог Рыков С. В.: статистика говорит о том что более 78% населения страны заражено ПАРАЗИТАМИ.

Часто затяжные заболевания носоглотки вызваны гельминтами, которые могут свободно перемещаться по организму. О наличии паразитов в носу или горле многие люди узнают случайно, когда обращаются за консультацией к врачу.

Читайте интервью с главой паразитологии —>

Активность БЛА в отношении микробов зависит от аффинных свойств, то есть сродства к ПСБ. Чем выше это сродство и скорость образования комплекса, тем меньшая концентрации антибиотика требуется для подавления инфекции и наоборот.

Появление пенициллина в 40-х годах произвело революцию в лечении инфекционных заболеваний и воспалений, вызываемых различными микроорганизмами, и позволило спасти много жизней, в том числе в условиях военных действий. Некоторое время считалось, что найдена панацея.

Однако уже в последующие десять лет эффективность пенициллина в отношении целых групп микробов снизилась наполовину.

В наши дни устойчивость против этого антибиотика выросла до 60-70 %. В различных регионах эти цифры могут значительно отличаться.

Бичом стационарных отделений стали штаммы стрептококков, стафилококков и других микробов, вызывающие тяжелые формы внутрибольничной инфекции. Даже в одном городе они могут быть различны и по-разному поддаваться антибиотикотерапии.

С чем связана устойчивость к воздействию бета лактамных антибиотиков? Оказалось, что в ответ на их применение микробы оказались способны продуцировать ферменты бета-лактамазы, гидролизующие БЛА.

Создание полусинтетических пенициллинов и цефалоспоринов позволило на некоторое время решить эту проблему, так как они не подвергаются ферментному гидролизу. Решение находят в создании защищенных препаратов. Введение ингибиторов бета-лактамаз позволяет инактивировать эти ферменты, и антибиотик беспрепятственно связывается с ПСБ микробной клетки.

Но возникновение новых мутаций штаммов микробов приводит к появлению новых видов бета-лактамаз, разрушающих активный центр антибиотиков. Основным источником возникновения резистентности микробов является неправильное применение антибиотиков, а именно:

  • самолечение;
  • прекращение использования до полного излечения при улучшении самочувствия;
  • применение при вирусных инфекциях;
  • недостаточная концентрация из-за недостаточной дозы или пропуска времени приема.

При этих условиях возбудители вырабатывают устойчивость, и последующее инфицирование сделает их невосприимчивыми к действию антибиотиков.

Можно констатировать, что в ряде случаев усилия создателей новых антибиотиков направлены на опережение, но чаще приходится искать и способы преодоления уже свершившихся изменений устойчивости микроорганизмов.

Простота устройства бактерий делает их способность эволюционировать практически безграничной. Новые антибиотики на некоторое время становятся преградами для выживания бактерий. Но те, что не погибают, вырабатывают другие способы защиты.

Недавно я прочитала статью, в которой говорилось, что начинать лечить любую болезнь нужно с очищения печени. И рассказывалось о средстве «Leviron Duo» для защиты и очистки печени. При помощи данного препарата можно не только защитить свою печень от негативного воздействия приема антибиотиков, но и восстановить ее.

Я не привыкла доверять всякой информации, но решила проверить и заказала упаковку. Начала принимать и заметила, что появились силы, я стала более энергичной, исчезла горечь во рту, ушли неприятные ощущения в животе, улучшился цвет лица. Попробуйте и вы, а если кому интересно, то ниже ссылка на статью.

Классификация БЛА

К бета-лактамным антибиотикам относятся как природные, так и синтетические препараты. Кроме того, созданы комбинированные формы, в которых действующее вещество дополнительно защищено от ферментов, вырабатываемых микроорганизмами и блокирующих действие антибиотика.

Список начинает открытый в 40-е годы прошлого столетия пенициллин, который тоже принадлежит к бета-лактамам:

Пенициллины природные и полусинтетические.

  • бензилпенициллин остается доступным средством лечения менингококковых и стрептококковых инфекций;
  • оксациллин – основной антистафилкокковый препарат. Кроме того, определяемая in vitro невосприимчивость микроорганизма к оксациллину служит показателем неэффективности всей группы бета лактамов против данного возбудителя. В этом случае подбирают антибиотики других видов;
  • ампициллин применяют парентерально, амоксициллин – перорально против широкого спектра агентов, вызывающих нетяжелые внебольничные инфекции лор-органов, дыхательной, пищеварительной, мочеполовой системы, мягких тканей;
  • антисинегнойной активностью обладают карбенициллин, азлоциллин.

Препараты пенициллинового ряда эффективны против листерий, возбудителей дифтерии, бледной трепонемы, клостридий, а также боррелий, передающихся через укусы иксодовых клещей. Преимущество пенициллинов состоит еще и в возможности варьировать дозировки, поэтому препараты можно назначать не только взрослым и пожилым пациентам, но и новорожденным.

  • Цефалоспорины. Их механизм действия подобен пенициллинам, зарекомендовавшим себя в терапии пневмоний, сальмонеллеза, тонзиллита, фарингита, менингита, скарлатины, лептоспироза, бактериального эндокардита, инфекционных поражений мягких тканей и кожи. При тех же показаниях они действуют более эффективно, особенно цефалоспорины III и IV поколения.
  • Комбинированные препараты. Это защищенная форма антибиотиков, применяемая для противодействия некоторым резистентным формам микроорганизмов.
  • Карбапенемы. Антибиотики этой группы применяют в борьбе с более тяжелыми и плохо поддающимися терапии инфекциями, в том числе, вызванными внутрибольничным штаммами кишечной палочки, морганелл, стрептококков, менингококков, гонококков. Высока их эффективность при сепсисе. Карбапенемы имеют больше ограничений по применению, их нельзя сочетать с другими бета-лактамными антибиотиками. Не назначают новорожденным, пожилым пациентам, женщинам во время лактации.
  • Монобактамы. В этой группе представлен антибиотик для внутримышечного введения азтреонам, имеющий сходные с карбапенемами свойства и спектр действия в особо тяжелых случаях, с том числе, в реанимационной практике.
  • Таблица современых бета-лактамных антбиотиков

    Особенности применения и противопоказания

    Область применения БЛА в лечении инфекций по-прежнему высока. В отношении одного и того же вида патогенных микроорганизмов могут быть клинически активны несколько видов антибиотиков.

    Для выбора оптимального способа лечения руководствуются таким подходом:

    1. Если возбудитель известен, подбирают антибиотик с наиболее узким спектром действия, направленным на конкретный вид микроорганизмов.
    2. Если приходится назначать антибиотик эмпирически, выбирают препарат с максимально широким спектром действия против всех вероятных патогенов.

    Сложность выбора подходящего препарата заключается не только в избирательности действия на того или иного возбудителя, но и учете возможной резистентности, а также побочных эффектов.

    Отсюда следует самое важное правило: лечение антибиотиками назначает только врач, пациент должен полностью собюдать предписанную дозировку, интервалы между приемом и длительность курса.

    Бета лактамные антибиотики предназначены, в основном, для парентерального введения. Так удается достичь максимальной концентрации, достаточной для подавления возбудителя. Механизм выведения БЛА осуществляется через почки.

    Если у пациента имелась аллергическая реакция на один из антибиотиков бета-лактамового ряда, следует ожидать ее в ответ и на другие. Аллергические проявления бывают незначительными, в виде сыпи, зуда, а также серьезными, вплоть до отека Квинке, и могут потребовать противошоковых мероприятий.

    Другие побочные действия — подавление нормальной микрофлоры кишечника, возникновение диспепсических расстройств в виде тошноты, рвоты, жидкого стула. При возникновении реакции со стороны нервной системы возможен тремор рук, головокружение, судороги. Все это подтверждает необходимость врачебного контроля за назначением и приемом препаратов данной группы.

    Источник: http://oantibiotikah.ru/preparaty/primenenie-beta-laktamnyx-antibiotikov.html

    Ссылка на основную публикацию