Антибиотики хинолонового ряда список

ВАЖНО! Для того, что бы сохранить статью в закладки, нажмите: CTRL + D

Задать вопрос ВРАЧУ, и получить БЕСПЛАТНЫЙ ОТВЕТ, Вы можете заполнив на НАШЕМ САЙТЕ специальную форму, по этой ссылке >>>

Фторхинолоны

Препараты (антибиотики) группы хинолонов/фторхинолонов — описание, классификация, поколения

Препараты группы хинолонов впервые начали использоваться в клинической практике в начале 60-х годов. Механизм действия кардинально отличается от других АМП, за счет чего они проявляют активность по отношению устойчивых (в т.ч. полирезистентных) штаммов микроорганизмов. В класс хинолов входят две основные группы ЛС, которые имеют принципиальные различия по фармакокинетике, активности, структуре, широте показаний к использованию: фторхинолоны и нефторированные хинолоны. В основе классификации фторхинолонов лежит время введения в практику новых препаратов, отличающихся улучшенными антимикробными свойствами. Рабочая классификация хинолонов (предложена R. Quintiliani в 1999г) разделяет их на 4 поколения:

I поколение фторхинолонов:

— пипемидовая (пипемидиевая) кислота;

II поколение фторхинолонов:

III поколение фторхинолонов:

IV поколение фторхинолонов (респираторные):

Данные препараты прошли регистрацию в России. В других странах применяются и другие препараты класса хинолонов, в основном фторхинолоны.

На грамотрицательную флору преимущественно действуют хинолоны I поколения, которые не создают высокие концентрации в тканях и крови.

Фторхинолоны для клинического использования разрешены с начала 80 годов прошлого века (II поколение), характеризуются широким кругом антимикробной активности (в т.ч. стафилококки), имеют высокую бактерицидную активность и хорошую фармакокинетику, благодаря чему их применяют при лечении инфекций различной локализации. Фторхинолоны, которые впервые были применены в середине 90-х годов (III и IV поколение), имеют более высокую активность по отношению грамположительных бактерий (в первую очередь пневмококков), анаэробов (IV поколение), внутриклеточных патогенов, а также имеют еще более высокую фармакокинетику. Поскольку ряд препаратов лек. форм для введения в/в и перорального приема отличается высокой биодоступностью, можно проводить ступенчатую терапию, которая будет клинически эффективной, но при этом намного дешевле парентеральной.

Фторхинолоны имеют высокую бактерицидную активность, поэтому для ряда препаратов (норфлоксацин, ломефлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин) стала возможным разработка лекарственных форм для применения местно в виде ушных и глазных капель.

Механизм действия фторхинолонов

Хинолоны действуют бактерицидно. Препараты ингибируют два фермента клетки микроба, важных для жизни: это топоизомеразу IV и ДНК-гиразу. Под воздействием хинолонов нарушается синтез ДНК.

Рис. Механизм действия фторхинолонов

В основном действие нефторированных хинолонов распространяется на грамотрицательные микроорганизмы из семейства Enterobacteriaceae (Salmonella spp., Shigella spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Enterobacter spp., Е.coli), на Neisseria spp. и Haemophillus spp. Клиническое значении пипемидовой и оксолиновой кислоты не имеет смысла, даже несмотря на то, что их активность направлена на S.aureus и некоторые штаммы P.aeruginosa.

У фторхинолонов более расширенный спектр активности. Их активность распространяется на ряд грамположительных аэробных бактерий (Staphylococcus spp.), большинство штаммов грамотрицательных бактерий, включая Е.coli и энтеротоксигенные штаммы), Listeria spp., Brucella spp., Legionella spp., Pseudomonas spp., Pasteurella spp., Neisseria spp., Haemophilus spp., Vibrio spp., M.morganii, Citrobacter spp., Providencia spp., Serratia spp., Proteus spp., Klebsiella spp, Enterobacter spp., Salmonella spp., Shigella spp.

Также фторхинолоны (как правило), проявляют активность по отношению бактерий, резистентных к хинолонам I поколения. Высокая активность фторхинолонов III и, особенно, IV поколения направлена на пневмококки (более активны по сравнению с препаратами II поколения), внутриклеточные возбудители (Mycoplasma spp., M.tuberculosis, Chlamydia spp.), анаэробные бактерии (моксифлоксацин), быстрорастущие атипичные микобактерии (M.avium и т.д.). При этом действие на грамотрицательные бактерии не ослабляется. Эти препараты имеют важное свойство: активность по отношению ряда бактерий, проявляющих резистентность к фторхинолонам II поколения. Данная высокая активность в отношении возбудителей бактериальных инфекций НДП и ВДП стала причиной названия таких фторхинолонов «респираторными».

Фторхинолоны в различной степени проявляют чувствительность к энтерококкам, U.urealyticum, H.pylori, Campylobacter spp., Corynebacterium spp.

У всех хинолонов наблюдается хорошая всасываемость в ЖКТ. При приеме пищи всасывание замедляется, но не существенно изменяется биодоступность хинолонов. Максимальные концентрации в крови в среднем достигаются спустя 1-3 ч после перорального приема. У препаратов есть способность проникать в плаценту и в грудное молоко. Вывод осуществляется преимущественно через почки, высокие концентрации наблюдаются в моче. Частичный вывод осуществляется с желчью.

У хинолонов I поколения отсутствует способность создавать терапевтические концентрации в крови, тканях и органах. Оксолиновая и налидиксовая кислоты интенсивно биотрансформируются, преимущественно выводятся в виде неактивных и активных метаболитов. Метаболизм пипемидовой кислоты осуществляется в малой дозе, вывод – в неизменном виде. Налидиксовая кислота имеет период полувыведения от 1 до 2,5 ч; пипемидовая кислота – от 3 до 4 ч; оксолиновая кислота – от 6 до 7 ч. Через 3-4 часа (в среднем) в моче создаются максимальные концентрации.

Выведение хинолонов существенно замедляется в случае нарушения функции почек.

Фторхинолоны, по сравнению с нефторированными хинолонами, отличаются большим объемом распределения, способностью создавать высокие концентрации в тканях и органах, способностью проникать внутрь клеток. Исключением является норфлоксацин (наиболее высокие уровни отмечаются в предстательной железе, МВП и кишечнике). Моксифлоксацин, спарфлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин, офлоксацин характеризуются наибольшими тканевыми концентрациями. У пефлоксацина, левофлоксацина, офлоксацина, ципрофлоксацин достигаются терапевтические концентрации при прохождении через ГЭБ.

Физико-химические свойства препарата влияют на степень метаболизма: биотрансформация наиболее активно выражена у пефлоксацина, с наименьшей активностью – у левофлоксацина, офлоксацина, ломефлоксацина. От 3-4 до 15-28% от принятой дозы выводится с калом.

Различные фторхинолоны имеют определенные периоды полувыведения – от 3-4 часов (норфлоксацин) до 12-14 часов (моксифлоксацин, пефлоксацин) и до 18-20 часов (как у спарфлоксацина).

Нарушение функции почек в наибольшей степени влияет на удлинение периода полувыведения ломефлоксацина, левофлоксацина и офлоксацина. В случае тяжелой почечной недостаточности следует откорректировать режим дозирования всех фторхинолонов. В случае тяжелых нарушений работы печени может возникнуть необходимость в коррекции дозирования пефлоксацина.

При проведении гемодиализа наблюдается удаление фторхиноловов в незначительных количествах – офлоксацин удаляется на 10-30 %, остальные препараты – менее 10 %.

Для всех хинолонов нежелательные реакции общие.

Аллергические реакции: фотосенсибилизация (наиболее характерна для спарфлоксацина и ломефлоксацина); ангионевротический отек, зуд, высыпания.

ЦНС: судороги, тремор, парестезии, нарушение зрения, головокружение, головная боль, бессонница, сонливость, ототоксичность.

ЖКТ: диарея, рвота, тошнота, отсутствие аппетита, боли в эпигастральной области, изжога.

Нежелательные реакции, характерные для хинолонов I поколения

Печень: гепатит, холестатическая желтуха.

Гематологические реакции: гемолитическая анемия (в случае дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы); лейкопения, тромбоцитопения.

Нежелательные реакции, характерные для фторхинолонов (в редких и очень редких случаях)

Сердце: удлинение интервала QT на электрокардиограмме.

Почки: транзиторный нефрит, кристаллурия.

Опорно-двигательный аппарат: разрыв сухожилий, тендовагинит, тендинит, миалгия, артралгия, артропатия.

Другие: наиболее часто встречающиеся – псевдомембранозный колит, вагинальный кандидоз и/или кандидоз слизистой оболочки ротовой полости.

Хинолоны I поколения применяются при:

— кишечных инфекциях (шигеллезе, бактериальных энтероколитах (налидиксовая кислота));

— инфекциях МВП (остром цистите, противорецидивной терапии при хронических формах инфекций). В случае острого пиелонефрита применять не следует.

— инфекциях суставов, костей, мягких тканей и кожи;

— инфекциях МВП (пиелонефрите, цистите);

— инфекциях органов малого таза;

— кишечных инфекциях (холере, иерсиниозе, генерализованном сальмонеллезе, брюшном тифе, шигеллезе);

— инфекциях НДП: легионеллезе, нозокомиальной и внебольничной пневмонии, обострении хронического бронхита;

— инфекциях ВДП: злокачественном наружном отите, синусите (особенно спровоцированном полирезистентными штаммами);

— менингите, спровоцированном грамотрицательной микрофлорой (ципрофлоксацин);

— бактериальных инфекциях у пациентов с муковисцидозом;

— туберкулезе (ломефлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин в комбинированной терапии при туберкулезе с лекарственной устойчивостью).

Использование норфлоксацина, с учетом особенностей фармакокинетики, ограничено лечением кишечных инфекций, простатита и инфекций МВП.

— дефицит глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы;

— аллергические проявления после приема препаратов группы хинолонов.

Дополнительные противопоказания для хинолонов I поколения:

— тяжелый церебральный атеросклероз;

— тяжелые нарушения функций почек и печени.

Дополнительные противопоказания для всех препаратов — фторхинолонов:

Аллергия. Проявляются перекрестные аллергические реакции ко всем хинолонам.

Беременность. Отсутствуют достоверные клинические данные о токсическом влиянии хинолонов на плод. В единичных случаях были отмечены гидроцефалия, повышение внутричерепного давления, выбухание родничка у новорожденных, матерям которых при беременности назначали налидиксовую кислоту. Был проведен эксперимент, в результате которого у неполовозрелых животных при применении всех хинолонов развилась артропатия – поэтому при беременности прием всех хинолонов не рекомендуется.

Период лактации. Хинолоны способны проникать в грудное молоко в небольших количествах. Существуют сведения о том, что у новорожденных, матери которых употребляли при лактации налидиксовую кислоту, была обнаружена гемолитическая анемия. Результат эксперимента показал, что хинолоны вызывают артропатию у неполовозрелых животных – поэтому в период назначения хинолонов кормящим матерям ребенок должен быть переведен на искусственное вскармливание.

Педиатрия . Экспериментальные данные показали, что не рекомендуется принимать хинолоны в период формирования костно-суставной системы. Налидиксовую кислоту запрещается назначать детям до 3 мес., пипемидовую – до 1 года, оксолиновую – до 2 лет.

Не рекомендуется назначать фторхинолоны детям и подросткам. Исключение составляет применение по жизненно важным показаниям – инфекции при нейтропении; тяжелые инфекционные заболевания различной локализации на фоне полирезистентных штаммов бактерий; обострение инфекции при муковисцидозе (клинический опыт, а также специальные исследования по применению фторхинолонов показал, что риски повреждения у детей и подростков костно-суставной системы не обоснованы).

Гериатрия . После приема фторхинолонов, особенно совместно с глюкокортикоидами, пожилые люди рискуют получить разрыв сухожилий.

Острая порфирия . Прием хинолонов не рекомендуется пациентам с наличием острой порфирии, поскольку эксперимент на животных показал, что они способны создавать порфириногенный эффект.

Заболевания ЦНС . Пациенты с судорожными синдромами в анамнезе не должны получать в назначение хинолоны, поскольку они действуют возбуждающе на ЦНС. Больные с нарушениями мозгового кровообращения, паркинсонизмом и эпилепсий отличаются повышенным риском развития судорог. Использование налидиксовой кислоты может стать причиной повышения давления внутри черепа.

Нарушения функции печени и почек. В случае печеночной и почечной недостаточности запрещается прием хинолонов I поколения – в результате кумуляции ЛС и их метаболитов возрастает риск токсических эффектов. При тяжелой почечной недостаточности следует корректировать дозы фторхинолонов.

Лекарственные взаимодействия фторхинолонов

Совместный прием с антацидами и др. ЛС, в состав которых входят ионы висмута, железа, цинка, магния, может наблюдаться снижение биодоступности хинолонов в результате получения хелатных комплексов без способности всасываться.

При приеме с пипемидовой кислотой, ципрофлоксацином, норфлоксацином и пефлоксацином может замедляться элиминация метилксантинов (кофеин, теофиллин) и повышаться риск их токсического проявления.

Хинолоны являются антагонистами производных нитрофурана – не рекомендуется комбинация данных препаратов.

В случае совместного назначения с НПВС, производными метилксантинами и нитроимидазола, повышается риск развития нейротоксических эффектов хинолонов.

Рекомендуется соблюдаться осторожность при назначении фторхинолонов совместно с ЛС, которые удлиняют интервал QT, — наблюдается увеличение риска развития сердечных аритмий.

Метаболизм непрямых антикоагулянтов в печени может быть нарушен воздействием хинолонов I поколения, норфлоксацином и ципрофлоксацином, в результате чего увеличивается протромбиновое время и риск кровотечений. Если все-таки необходим одновременный прием, то дозы антикоагулянтов должны быть откорректированы (если потребуется).

Одновременный прием с глюкокортикоидами повышает риск разрыва сухожилий (в особенности у пациентов преклонного возраста).

Совместный прием с циметидином и азлоциллином приводит к понижению канальцевой секреции, а, следовательно, и к замедлению элиминации фторхинолонов и повышению их концентрации в крови.

Использование пофлоксацина, норфлоксацина и ципрофлоксацина одновременно с ЛС, которые ощелачивают мочу (натрия бикарбонат, цитраты, ингибиторы карбоангидразы) становится причиной увеличения риска нефтороксических эффектов и кристаллурии.

Принимать хинолоны внутрь, запивая обильно водой, не менее, чем за 2 часа до или через 6 часов после употребления препаратов висмута, цинка, железа и антацидов.

Запрещается употреблять просроченные препараты.

На протяжении всего курса терапии строго соблюдать схему лечения и режим, принимать дозы через равные временные промежутки, не пропускать употребление очередной дозы. Если доза была пропущена, то употребить ее как можно раньше, если скоро наступит время приема очередной дозы, то пропущенную не принимать. Дозировку не удваивать. Выдерживать длительность лечения.

Во время терапии выпивать достаточное количество жидкости (1,2-1,5 л в сутки).

Во время употребления препаратов и на протяжении не менее 3 дней после окончания терапии не попадать под прямые солнечные и ультрафиолетовые лучи.

Если улучшений нет на протяжении нескольких дней или же появляются новые симптомы, то получить консультацию лечащего врача. В случае появления боли в сухожилиях необходимо пораженному суставу обеспечить покой и обратиться к врачу.

Источник: http://medpuls.net/drugs/ftorhinolony

Фторхинолоны: описание и классификация фторхинолонов

Ключевые слова: производные хинолона, препараты, механизм действия, налидиксовая кислота.

Фторхинолоны представляют собой синтетические противомикробные средства, содержащие в положении 7 хинолонового ядра незамещённый или замещённый пиперазиновый цикл, а в положении 6 — атом фтора.

Эти препараты были созданы в ходе изучения производных хинолона (см. Налидиксовая кислота). Оказалось, что добавление в хинолоновую структуру атома фтора существенно усиливает антибактериальный эффект препарата. На сегодняшний день фторхинолоны являются одними из самых активных химиотерапевтических средств, по силе действия не уступая самым мощным антибиотикам.

Наиболее целесообразно назначать препараты этой группы при таких тяжёлых инфекциях как сепсис, перитонит, менингит, остеомиелит, туберкулёз и др. Фторхинолоны показаны также при инфекциях мочевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта, кожи и мягких тканей, костей и суставов.

Классификация фторхинолонов

Существует несколько классификаций фторхинолонов. Согласно одной из них все фторхинолоны разделяют по количеству атомов фтора:

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ:  Антибиотики 4 поколения список

Cодержащие 1 атом фтора: ⁎ ципрофлоксацин (ципробай, ципролет); ⁎ пефлоксацин (абактал, пелокс); ⁎ офлоксацин (таривид, заноцид); ⁎ норфлоксацин (номицин, нолицин); ⁎ ломефлоксацин (максаквин, ксенаквин). Cодержащие 2 атома фтора: ⁎ левофлоксацин (таваник); ⁎ спарфлоксацин (спарфло). Cодержащие 3 атома фтора: ⁎ моксифлоксацин (авелокс); ⁎ гатифлоксацин; ⁎ гемифлоксацин; ⁎ надифлоксацин.

Согласно другой классификации (по Quintilliani R. и соавт., 1999) фторхинолоны разделяют по поколениям:

  • Фторхинолоны I поколения (налидиксовая кислота, оксолиновая кислота, пипемидовая кислота).
  • Фторхинолоны II поколения (ломефлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин).
  • Фторхинолоны III поколения (левофлоксацин, спарфлоксацин).
  • Фторхинолоны IV поколения (моксифлоксацин).

Механизм противомикробного действия фторхинолонов

Среди известных синтетических противомикробных средств фторхинолоны обладают самым широким спектром действия и значительной антибактериальной активностью. Они активны в отношении грамположительных и грамотрицательных кокков, кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, протея, клебсиелл, хеликобактерий, синегнойной палочки. Отдельные препараты (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин) действуют на микобактерии туберкулёза и могут применяться в комбинированной терапии при лекарственноустойчивом туберкулёзе (см. Лекарственная устойчивость при туберкулёзе).

К фторхинолонам не чувствительны спирохеты, листерии и большинство анаэробов. Фторхинолоны действуют на внеклеточно и внутриклеточно локализованные микроорганизмы. Резистентность микрофлоры к фторхинолонам развивается относительно медленно.

В основе противомикробного действия фторхинолонов лежит блокада двух жизненно важных ферментов бактериальнй клетки: ДНК-гиразы (тоиоизомераза II типа) и топоизомеразы IV типа. Для понимания биологической роли этих ферментов необходимо вспомнить, что ДНК прокариотов представляет собой двухцепочечную кольцевую замкнутую структуру, свободно расположенную в цитоплазме клетки. Две нити молекулы ДНК ковалентно связаны между собой посредством водородных связей и плотно упакованы в виде спиральной структуры. При определённых условиях нити ДНК могут раскручиваться и разъединяться. Причины этого явления могут быть как физиологическими, так и патологическими: синтез молекулы РНК на матрице ДНК, повреждающие экзогенные факторы, радиация, мутации и др. Сохранение и восстановлении структуры ДНК осуществляют топоизомеразы. При этом топоизомераза IV типа восстанавливает ковалентное замыкание нитей ДНК и устраняет дефекты в молекуле. ДНК-гираза — это фермент, который также относится к классу топоизомераз и обеспечивает суперспирализацию, сохраняя плотно упакованную спиралевидную структуру ДНК.

Для примера: диаметр клетки кишечной палочки составляет 1 нм, при этом длина её ДНК в развернутом виде равна 1000 нм. Естественно, что в клетке она очень плотно сворачивается. Таким образом, ДНК-гираза и топоизомераза IV типа обеспечивают процессы, необходимые для нормального функционирования бактериальной клетки и поддержания стабильности ее клеточных структур. Нарушение функционирования этих ферментных систем приводит к раскручиванию молекулы ДНК, которая приобретает творожистый вид. Клетка в таких условиях существовать не может, активируется апоптоз, и она гибнет.

Побочные эффекты фторхинолонов

Избирательность антимикробного действия фторхинолонов связана с тем, что в клетках макроорганизма отсутствует топоизомераза II типа. Однако, учитывая близкое структурное и функциональное родство ферментных систем клеток прокариотов и эукариотов, фторхинолоны зачастую утрачивают свою избирательность действия и повреждают клетки макроорганизма, вызывая многочисленные побочные эффекты. К последним относятся: фототоксичность, нарушение развития хрящевой ткани, хромота, ингибирование метаболизма теофиллина и повышение его концентрации в крови.

Ввиду указанной выше артротоксичности фторхинолоны противопоказаны беременным и детям, так как могут вызывать нарушение формирования скелета у детей. Их следует с осторожностью комбинировать с другими лекарственными средствами, так как фторхинолоны являются ингибиторами цитохрома Р₄₅₀.

Кроме того, эти препараты могут вызывать изменение картины крови, диспепсические и аллергические реакции, неврологические расстройства. В связи с чем применение фторхинолонов ограничено.

1. Лекции по фармакологии для высшего медицинского и фармацевтического образования / В.М. Брюханов, Я.Ф. Зверев, В.В. Лампатов, А.Ю. Жариков, О.С. Талалаева — Барнаул : изд-во Спектр, 2014.

2. Фармакология с рецептурой / Гаевый М.Д., Петров В.И., Гаевая Л.М., Давыдов В.С., — М.: ИКЦ Март, 2007.

Источник: http://zalogzdorovya.ru/view_farma.php?id=64

Хинолоны II поколения

К ним относятся: кислота налидиксовая (невиграмон, неграм), кислота оксо-линиевая, кислота пипемидиевая (папин, пипрам), кислота пиромидиевая, ци-ноксацин (цинобак).

Фармакодинамика.Хинолоны второго поколения, как и препараты первого, ингибируют металлозависимые ферментные системы микроорганизмов.

Фармакологический эффект— в зависимости от концентраций препаратов в среде — бактериостатический или бактерицидный.

Спектр действия.Гр.(-) энтеробактерии (эшерихии, шигеллы, сальмонеллы, клебсиеллы, протей индол-непродуцирующий). Препараты эффективны в от­ношении штаммов, устойчивых к антибиотикам, сульфаниламидам и нитроксо-лину.

Вторичная резистентность микроорганизмов к хинолонам второго поколе­ния, как и к препаратам первого, развивается быстро.

Фармакокинетика.Все препараты назначают только внутрь, они хорошо вса­сываются. Хинолоны второго поколения являются пролекарствами, то есть толь­ко после гидроксилирования в печени образуется их активная форма (гидрокси-налидиксовая кислота и т. п.). Активные метаболиты плохо проникают в раз­личные ткани и жидкости. Они экскретируются в основном почками, только 5 % — печенью. Время сохранения терапевтической концентрации препаратов в моче — 4-6 часов, кратность назначения — 4 раза в сутки.

Период полуэлиминации хинолонов второго поколения из крови — около 8 ча­сов, однако при почечной недостаточности он может увеличиться до 20 часов и более. В этом случае необходимо изменить режим дозирования, иначе произой­дет их кумуляция в организме.

Взаимодействие хинолонов I и II поколений.Хинолоны нельзя принимать одновременно с антацидами и сукральфатом, содержащими металлы, препара­тами железа, так как уменьшается всасывание первых.

Хинолоны нельзя комбинировать с нитрофуранами — они антагонисты. Зато они хорошо сочетаются с левомицетином, тетрациклинами, полиеновыми анти­биотиками и сульфаниламидами.

Нежелательные эффекты. При применении хинолонов второго поколения меньше вероятность возникновения побочных эффектов, чем от хинолонов пер­вого. Тем не менее могут появиться аллергические реакции (сыпь, уртикария), диспепсические расстройства, фотодерматоз, головная боль, головокружение, тремор, светобоязнь и бессонница. Самое опасное осложнение, которое может сопровождать прием данных препаратов, — это гепатотоксичность. У детей ран­него возраста возможно повышение внутричерепного давления.

Показания к применению.Хинолоны второго поколения используют при ос­трых и хронических инфекциях мочевыделительной системы, при этом мочу нуж­но подкислять.

ХинолоныIII поколения <синонимы: фторхинолоны, 4-оксихинолоны, «системные» хинолоны)

Вотличие от предыдущих поколений хинолонов, в химическую структуру данных препаратов были введены фтор и пиперазиновый радикал, которые ока­зали очень существенное влияние на спектр и все клинико-фармакологические параметры.

По количеству атомов фтора, включенных в структуру хинолонов, их делят на следующие:

• монофторхинолоны: иорфлоксацин (флоксацин, баразан), эноксацин (гира-мид), пефлоксацин (пефлацин; абактал), офлоксацин (таривид), ципро-флоксацин (ципробай), руфлоксацин;

• дифторхинолоны: ломефлоксацин (максаквин), спарфлоксацин (загам);

• трифторхинолоны: тосуфлоксацин, флероксацин (хинодис).

Фармакодинамика. У фторхинолонов уникальный механизм действия. Они ингибируют ДНК-гиразу (топоизомеразу второго типа), фермент, обеспечива­ющий: 1) разрыв связей в молекуле ДНК с образованием свободных концов; 2) раскручивание нитей ДНК для считывания информации, и, наконец, 3) сшив­ку разрезанных концов ДНК и окончательную ее «укладку» (топологию) в хро­мосоме.

Фармакологический эффект— бактерицидный.

Спектр действия.Фторхинолоны — это препараты ультраширокого действия. В перечень микроорганизмов, чувствительных к хинолоном третьего поколения, попадают следующие: нейссерии, гемофильные палочки, моракселлы, аэромона­ды, эшерихии, протей, шигеллы, сальмонеллы, бациллы сибирской язвы, цитобак-тер, клебсиеллы, серрации, ацинетобактер, легионеллы, холерный вибрион, псев­домонады (Рз. аеги§тоза, ХапсЬотопаз такорЬШа, но не Рз. серааа), бордетеллы, иерсинии, кампилобактер, бруцеллы, коринебактерии, стафилококки (кроме ме-тициллинрезистентных), стрептококки, энтерококки (кроме ЕпСегососсиз Гаесшт), пневмококки, листерии, хламидии, микоплазмы. Микроорганизмы расположены по мере убывания их чувствительности к фторхинолонам.

Необходимо отметить, что в отношении Гр.(+) кокков наиболее активен спар-флоксацин; в отношении хламидии и микоплазм — спарфлоксацин, тосуфлоксацин и флероксацин. На микобактерии туберкулеза и лепры наиболее эффектив­но влияет спарфлоксацин. По своей активности он соответствует противотубер­кулезному препарату 2-й линии этамбутолу. На анаэробы значимо влияют только флероксацин и тосуфлоксацин*.

Первичная (природная) устойчивость к фторхинолонам выявлена у бледной трепонемы, грибков, вирусов, простейших, а также, как уже было сказано, у ме-тициллинрезистентных стафилококков, Рз. серааа, Рз. рзеис1отопа11е1 и ЕМего-соссиз йесшт.

Вторичная резистентность микроорганизмов к фторхинолам развивается медленно, что имеет очень важное практическое значение. Однако если она воз­никает, то она распространяется и на хинолоны первого и второго поколений, и на многие антибиотики (тетрациклины, левомицетин, бета-лактамы и др.). По­этому фторхинолоны должны быть препаратами глубокого резерва

Фармакокинетика.Фторхинолоны вводят внутривенно (кроме руфлоксацина, спарфлоксацина, флероксацина), но возможна фотодеструкция препаратов в растворе, поэтому их надо готовить ех Сетроге и при их введении обеспечить защиту от света Все препараты можно назначать внутрь, есть лекарственные фор­мы и для местного применения.

Биоусвоение фторхинолонов высокое, оно колеблется от 60 % (ципрофлоксацин, руфлоксацин, спарфлоксацин) до 100 % (!) (офлоксацин). Исключение составляет только норфлоксацин — 40 %. Но таблетки нельзя разламывать, раз­жевывать, запивать молоком или йогуртом и принимать одновременно вместе с антацидами, сукральфатом и препаратами железа, так как все это уменьшает вса­сывание Время возникновения максимальной концентрации фторхинолов в крови — через 1-2 часа (исключение — пролонгированные препараты: флероксацин, спар­флоксацин, руфлоксацин — 3-6 часов).

Время сохранения терапевтической концентрации в крови — 12 часов (для пролонгированных препаратов — 24 часа), поэтому их назначают 2 раза в день (пролонгированные — 1 раз в день).

Экскреция названных пре­паратов в основном осуществляется с желчью. Офлоксацин и ломефлоксацин, на­оборот, почти полностью выводятся из организма почками в неизмененном виде. Поэтому при снижении клиренса эндогенного креатинина ниже 30 мл/мин необ­ходимо снижать дозу этих препаратов в 2-3 раза. Остальные препараты элимини­руются и почками, и печенью, поэтому не требуют коррекции режима дозирова­ния при заболевании одного из этих органов.

Период полуэлиминации фторхинолонов из крови для большинства препа­ратов колеблется от 3 до 7 часов. Исключением являются пролонгированные сред­ства: флероксацин — 12 часов, спарфлоксацин — 20 часов, руфлоксацин — 36 часов.

Взаимодействие фторхинолонов.Совместный прием внутрь фторхинолонов с антацидами, сукральфатом и препаратами железа уменьшает всасывание хинолонов. При необходимости их надо назначать в разное время.

Фторхинолоны (особенно пефлоксацин, спарфлоксацин, эноксацин, ципроф-локсацин) уменьшают клиренс теофиллина и непрямых антикоагуляитов (варфарина и др.).

Пробеницид, уреидопенициллины, циметидин нарушают экскрецию фторхи­нолонов (офлоксацина, ломефлоксацина) почками, что может привести к их на­коплению в организме.

Фторхинолоны (кроме ципрофлоксацина, офлоксацина, ломефлоксацина) нельзя комбинировать с бактериостатическими антибиотиками и нитрофуранами — возникает антагонизм. Для усиления влияния «системных» хинолонов на Гр.(+) кокки их сочетают с ванкомицином, на анаэробы — с метронидазолом, клиндамицином.

Нежелательные эффекты.Фторхинолоны — малотоксичные препараты, с хо­рошей переносимостью. Однако при их приеме могут появиться:

—Диспепсические явления, тошнота, анорексия, рвота, диарея;

—Аллергические реакции: сыпь, кожный зуд.

—Фотосенсибилизация (реже фотодерматоз) связана с фотодеградацией мо­лекул фотохинолонов под влиянием УФ-лучей и с образованием свободных ра­дикалов кислорода, повреждающих кожные структуры. Пациентам, получающим фторхинолоны, не следует назначать физиотерапевтические процедуры, связан­ные с УФ-воздействием, а кроме того, их необходимо предупреждать о риске ин­соляции в течение 5-7 дней после отмены препарата.

— Головокружение, головная боль, бессонница, изменение настроения, дезо­

риентация; очень редко — светобоязнь, тремор конечностей, ночные кошмары,

галлюцинации, судороги, последние обычно у лиц с повышенной возбудимостью

ЦНС (больные эпилепсией, с черепно-мозговой травмой и т. п.). Иногда возникают нарушения зрения (диплопия – двоение в глазах), вкуса и обоняния, шум в ушах, временная тугоухость.

— редко – анемия, лейкопения;

— боль в суставах;

— осложненные инфекции мочевыводящих путей;

— тяжелая гнойная хирургическая инфекция, вызванная Гр.(-) полирезис­тентной флорой и золотистым стафилококком;

—эмпирическая антибактериальная терапия больных в реанимации (сепсис, менингит, перитонит, остеомиелит);

—длительная терапия хронических бактериальных инфекций (туберкулез, муковисцидоз, осложненный инфекцией и т. п.);

— профилактика (например, перед операцией) и лечение бактериальных ин­

фекций у больных с нейтропенией, онкологическими заболеваниями и иммуно-

—особо опасные инфекции (чума, холера, брюшной тиф, бруцеллез, туляре­мия, сибирская язва). При лечении тяжелой формы сибирской язвы применяют комбинацию ципрофлоксацина и бензилпенициллина.

—внутрибольничные инфекции нижних дыхательных путей (пневмония, обо­стрение бронхоэктатической болезни) или в случаях тяжелого и/или упорного течения «домашней» (амбулаторной) пневмонии. Препаратами выбора являют­ся «респираторные» фторхинолоны — левофлоксацин и моксифлоксацин. При аспирационной пневмонии (вызываемой обычно анаэробами в сочетании с пнев­мококками) применяют моксифлоксацин.

В данную группу входят следующие препараты: фурацилин (нитрофурал), фу-разолидон (нифурозид), фурадонин (нитрофурантоин, макродантин), фурагин (фуразидин, солафур), фуразолин, нифуроксазид (эрцефурил), нифурател.

Фармакодинамика. Нитрофураны за счет электростатических сил и водо­родных связей образуют комплексы с нуклеиновыми кислотами и тем самым блокируют действие последних, оказывая бактериостатический эффект. Кро­ме того, под влиянием редуктаз микроорганизмов происходит восстановление нитрогруппы препаратов и их превращение в токсичные для клетки продукты, которые угнетают дыхательную цепь (блок НАДН), цикл трикарбоновых кис­лот (цикл Кребса) и ряд других биохимических процессов в микробной клет­ке, что приводит к нарушению функции цитопазматической мембраны и раз­рушению микробной стенки. Таким образом, нитрофураны оказывают бакте­рицидное действие.

Фармакологический эффект зависит от введенной дозы препарата, его кон­центрации и может быть бактериостатическим или бактерицидным.

Нитрофураны, в отличие от других противоинфекционных средств, не нару­шают и, даже наоборот, повышают сопротивляемость макроорганизма к инфек­ции (увеличивают фагоцитарный индекс лейкоцитов, титр компонентов комп­лементарной системы и т. п.). Под влиянием нитрофуранов микроорганизмы уменьшают продукцию токсинов и теряют способность вырабатывать антифаги. Важно, что препараты сохраняют свою эффективность в присутствии гноя и дру­гих продуктов тканевого распада.

Спектр действия. Гр.(-) энтеробактерии (кроме клебсиелл, протея, энтеро-бактера) и Гр.(-) кокки (менингококки и гонококки), Гр.(+) кокки (стафило­кокки, стрептококки и пневмококки), простейшие (трихомонады, лямблии). У препаратов есть слабое влияние на спирохеты, клостридии и хламидии. Ни­фурател активен против амеб и грибков рода кандида.

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ:  Антибиотики при гриппе у взрослых список

Вторичная резистентность микроорганизмов к нитрофуранам развивается медленно, носит перекрестный характер в пределах данной группы препаратов и не распространяется на антибактериальные средства других химических групп и антибиотики.

Фармакокинетика.Все нитрофураны (кроме фурацилина) назначают внутрь после еды. Внутривенно вводят только фурагин. Для местного применения пред­назначены фурацилин, фурагин и нифурател.

Из желудочно-кишечного тракта биоусвоясмость составляет 50 % и более (ис­ключение — фуразолидон 30 % и нифуроксазид — 0 %).

Время сохранения терапевтической концентрации нитрофуранов в плазме крови — 4-6 часов, поэтому их назначают 4 раза в сутки.

Биотрансформации нитрофураны подвергаются в небольшом количестве: 5 % в печени и 3 % в почках. Экскреция их осуществляется преимущественно почка­ми (85 %) в неизмененном виде путем секреции в проксимальных канальцах. При нарушении выделительной функции почек биотрансформации подвергает­ся большая доля введенной дозы, и коррекции режима дозирования, как прави­ло, не требуется. Выведение нитрофуранов почками происходит более интен­сивно в щелочной среде, при смещении рН мочи в кислую сторону увеличива­ются их реабсорбция, микробиологическая активность и опасность кумуляции в организме.

Период полуэлиминации нитрофуранов из крови — в среднем менее 30 ми­нут, однако при недостаточности выделительной функции почек он может в не­сколько раз увеличиться. У новорожденных С1/2 равен 4,5 часам.

Взаимодействие нитрофуранов.Для получения синергизма нитрофураны можно сочетать с антибиотиком (одним!). Например, при лечении стафилокок­ковой инфекции — с пенициллинами, аминогликозидами, макролидами; при ки­шечных инфекционных заболеваниях — с левомицетином, тетрациклинами. Од­нако эффективность этих комбинаций очень низкая.

Нитрофураны нельзя назначать одновременно с сульфаниламидами и хино-лонами первого и второго поколений (антагонизм); антидепрессантами-ингиби­торами моноаминоксидазы и адреномиметиками (опасность чрезмерного влия­ния на сердечно-сосудистую систему, возникновение артериальной гипертензии и тахикардии); аскорбиновой кислотой, кальция хлоридом и аммония хлоридом (опасность кумуляции нитрофуранов).

Нежелательные эффекты.Нитрофураны — малотоксичные препараты при кратковременном применении. Наибольшую опасность из данной группы пред­ставляет фурадонин.

— Диспепсические расстройства (тошнота, рвота, диарея).

— Аллергические реакции (кожные сыпи, эозинофилия, аллергические ин­фильтраты в легких + кашель + лихорадка, редко — обратимый фиброз легких, артралгия, миалгия, волчаночноподобный синдром, анафилактический шок). Следует подчеркнуть, что аллергия — перекрестная ко всем производным нитрофурана.

Артериальная гипертензия (чаще при применении фуразолидона). Боль­ным, получающим нитрофураны, рекомендуют даже исключить из диеты продукты, содержащие аминокислоту тирозин (сыр, сливки, бананы, фасоль, копче­ности, пиво, вино), из которой в организме синтезируется норадреналин.

— Нейротоксикоз (чаще вызывает фурадонин): головная боль, головокруже­ние, парестезии, мышечные атрофии, парезы, параличи, нарушение слуха, шум в ушах, необратимое поражение зрительного нерва, нистагм, артериальная гипо-тензия.

— Холестаз (реологические изменения свойств желчи чаще возникают при использовании фурадонина), токсический гепатит.

— Антабусоподобное действие (снижение толерантности к алкоголю сохра­няется в течение 5-7 дней и после отмены препаратов).

— У детей младшего возраста (до 1 года) и людей с генетической предраспо­ложенностью (дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы) может появиться ге­молиз эритроцитов и образоваться метгемоглобин, так как нитрофураны обла­дают окислительной активностью.

Показания к применению.Применяют нитрофураны по разным показаниям в зависимости от особенностей их фармакокинетики. Фурацилин и фурагин при­меняют местно при различных гнойных поражениях кожи, слизистых оболочек и т. п. Фурадонин и фурагин в основном используют при инфицировании моче-выводящих путей, но назначают также и при инфицировании желчевыводяших путей. Фуразолидон и нифуроксазид — при инфицировании желудочно-кишеч­ного тракта, особенно при шигеллезе или лямблиозе. Фуразолин и фурагин — при пневмонии, сепсисе, остеомиелите, рожистом воспалении, так как эти пре­параты дольше других находятся в плазме крови и поэтому лучше попадают в ткани.

Основные представители данной группы лекарственных средств следующие: метронидазол (трихопол, флагил, метрогил, кпион), тинидазол (фасижин), ор-нидазол (тпиберал),

Фармакодинамика.Нитроимидазолы, попав внутрь микроорганизма, под влиянием их редуктаз превращаются в высокотоксичные метаболиты, разруша­ющие нуклеиновые кислоты.

Фармакологический эффект — бактерицидный.

Спектр действия. Простейшие (трихомонады, лямблии, кишечные амебы, ба-лантидии, лейшмании); анаэробные микроорганизмы (из них 90 % видов чув­ствительны к этим препаратам): разные штаммы бактероидов и клостридий, Гр.(+) анаэробные кокки (пептококки, пептострептококки), фузобактерии (при­родная резистентность к нитроимидазолам только у некоторых Гр.(+) неспоро-образующих анаэробов: пропионибактерий — Р. аспез и др.; аубактерий, бифидо-бактерий, лактобактерий, актиномицетов) и некоторых клостридий; возбудитель язвенной болезни желудка; Гр.(-) энтеробактерии (эшерихии и др.); препараты данной группы влияют на них только в присутствии Вас. п-а§Ш5.

Вторичная резистентность микроорганизмов к нитроимидазолам развива­ется медленно.

Фармакокинетика.Нитроимидазолы можно назначать внутрь, через прямую кишку, в вагину и внутривенно. В отечественной клинической практике внутри­венно применяют только метронидазол. Биоусвоение препаратов в ЖКТ более 90% и не зависит от приема пищи.

Нитроимидазолы биотрансформируютс в печени, при этом метаболиты сохраняют активность. Выводятся почками.

— тошнота, рвота, изжога, боли в животе, горький или металлический вкус во рту;

— полиурия – повышенное мочеиспускание;

— непериносимость сирта этилового;

— окрашивание мочи в красно-коичневый цвет;

— при длитеьном применении (более 1 месяца) – тремор, судороги, чувство жженияи онемение конечностей, угнетеник лейкопоэза, дисбактериоз и кандидоз.

— Анаэробные инфекции разной локализации: эндокардиты, абсцессы мозга и легких, болезнь Крона, некротизирующий и псевдомембранозный колит ит. п.

— «Хирургическая» инфекция, чаще смешанной аэробно-анаэробной этио­логии. Препараты вводят внутривенно.

— Заболевания, вызываемые простейшими: урогенитальный трихомониаз, инвазивный (кишечный) и внекишечный амебиаз, лямблиоз, кожный лейшманиоз. При тяжелой форме кишечного и печеночного амебиаза препараты вводят внутривенно.

— Язвенная болезнь желудка

К данной группе препаратов относят хиноксидин и диоксидин.

Фармакодииамика.Хиноксалины — синтетические вещества с плохо изучен­ным механизмом действия. Возможно, их действие связано со способностью дан­ных препаратов активировать процессы перекисного окисления. Хиноксалины нарушают биосинтез ДНК, вызывают глубокие структурные изменения в ци­топлазме микробной клетки, приводя к ее гибели.

Спектр действия.Вульгарный протей, синегнойные палочки, клебсиеллы (па­лочки Фридлендера), кишечные и дизентерийные палочки, сальмонеллы, стафило­кокки (включая метициллинрезистентные штаммы), стрептококки, возбудители газовой гангрены (клостридии), бактероиды. Важно подчеркнуть, что препараты действуют на штаммы, устойчивые к другим химиотерапевтическим препаратам, включая антибиотики; в условиях анаэробиоза их активность значительно выше.

Вторичная резистентность микроорганизмов к хиноксалинам развивается медленно. Перекрестной резистентности с другими противоинфекционными средствами не установлено.

Фармакокинетика.Хиноксидин назначают внутрь после еды 3-4 раза в день. Он хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, его максимальная кон­центрация в крови создается через 1 час, терапевтическая концентрация сохра­няется в крови до 5 часов, а в моче — до 9 часов.

Диоксидин вводят внутривенно капельно (предварительно разведя препарат в 5 % растворе глюкозы или изотоническом растворе натрия хлорида до концен­трации 0,1-0,2 %) или в полости (перед первым введением проводят пробу на переносимость препарата, для чего вводят в полости 10 мл 1 % раствора; при отсутствии в течение 3-6 часов головокружения, озноба, повышения температу­ры начинают курсовое лечение). Диоксидин применяют и местно в виде раство­ра или мази, препарат наносят на кожу.

Препараты, попав в кровь, хорошо проникают в различные органы и ткани.

Хиноксалины выводятся почками путем клубочковой фильтрации в неизме­ненном виде. При почечной недостаточности необходима коррекция режима до­зирования.

Нежелательные эффекты. Препараты токсичны (особенно значимо — хинок­сидин), поэтому их применение требует большой осторожности, особенно у боль­ных с недостаточностью функции надпочечников.

— Диспепсические расстройства (тошнота, рвота). Для их предупреждения можно применять внутрь кофеин или раствор новокаина.

— Головокружение, головная боль, озноб, лихорадка.

— Аллергическая сыпь. Для их предупреждения рекомендуют антигистамин-ные препараты и препараты кальция.

— Судорожные сокращения мышц, чаще икроножных.

— Канцерогенез, мутагенез, тератогенность.

— При передозировке — дистрофия и деструкция коры надпочечников.

Показания к применению.Хииоксалины — препараты глубокого резерва. Их используют для лечения тяжелых гнойно-воспалительных процессов различной локализации." гнойного плеврита, абсцесса легкого, перитонита, пиелоцистита, холецистита, ран с наличием глубоких полостей (абсцессы, флегмоны, гнойные посттравматические, послеоперационные и ожоговые травмы мягких тканей, ко­стей и суставов), тяжелых септических состояний.

Препараты назначают детям и беременным женщинам только в крайних слу­чаях.

В комплексе медикаментозной терапии туберкулеза основное место занимают химиотерапевтические средства. К ним относятся следующие препараты:

А) Синтетические средства – Изониазид, Этамбутол,

Натрия пара-аминосалицилат (ПАСК), Бепаск, Этионамид Протионамид Пиразинамид Тиоацетазон

Б) Антибиотики – Рифампицин, Стрептомицина сульфат, Стрептомицин-хлоркальциевый комплекс, Циклосерин Канамицина сульфат Флоримицина сульфат

По противомикробному спектру указанные группы средств различаются весь­ма существенно. Синтетические средства действуют только на микобактерии ту­беркулеза (отдельные соединения эффективны и в отношении микобактерии про­казы). На прочие микроорганизмы они не влияют. В то же время антибиотики, применяемые при лечении туберкулеза, характеризуются широким противомикробным спектром действия.

Противотуберкулезные средства в основном оказывают бактериостатическое действие. Однако некоторые препараты в определенных концентрациях вызыва­ют и бактерицидный эффект (изониазид, рифампицин, стрептомицин).

Противотуберкулезные средства раньше подразделяли на основные (препараты I ряда) и резервные (препараты II ряда). Этой классификацией нередко пользуются и в настоящее время. К основным препа­ратам относятся изониазид, этамбутол, стрептомицин и рифампицин. Препараты II ряда представлены синтетическими средствами — ПАСК, этионамидом, пиразинамидом, тиоацетазоном, а также антибиоти­ками циклосерином, канамицина сульфатом, флоримииина сульфатом. Активность резервных препара­тов, как правило, меньше, чем основных. Кроме того, многие из них более токсичны и чаше вызывают побочные эффекты. Назначают резервные пре­параты при устойчивости микобактерии к основным препаратам или при непереносимости последних.

группа — наиболее эффективные препараты: изониазид и рифампицин;

группа — препараты средней эффективности: этамбутол, стрептомицин, эти­онамид, пиразинамид, канамицин, циклосерин, флоримицин;

группа — препараты с умеренной эффективностью: ПАСК, тиоацетазон.

С учетом длительности химиотерапии туберкулеза (12-18 мес и более) осо­бенно важное значение приобретает проблема лекарственной устойчивости воз­будителя. В принципе устойчивость микобактерии туберкулеза развивается ко всем препаратам, однако к одним она возникает быстро (рифампицин, стрепто­мицин), к другим — относительно медленно (например, к натрия парааминосалицилату). Для уменьшения скорости развития резистентности обычно комби­нируют 2—3 препарата. В начале лечения одновременное применение ряда противотуберкулезных средств имеет смысл еще и потому, что чувствительность возбудителя у данного больного к определенным препаратам неизвестна и может быть установлена лишь через несколько недель. Вместе с тем чем раньше начато лечение, тем оно успешнее. Поэтому химиотерапию начинают, не дожидаясь ре­зультатов бактериологических исследований. Как правило, это дает необходимый лечебный эффект, так как штаммы микобактерии туберкулеза, устойчивые одно­временно к 2—3 препаратам, встречаются относительно редко.

Осложняющим моментом лекарственного лечения туберкулеза являются также побочные эффекты. Они могут быть как аллергической, так и неаллергической при­роды. Кроме того, при применении антибиотиков возможна суперин­фекция. К сожалению, побочными эффектами обладают все известные противо­туберкулезные средства, варьируют лишь их характер и частота. Некоторые носят угрожающий характер (гепатотоксичность, нефротоксичность, угнетение крове­творения, нейротоксичность) и являются показанием к отмене препаратов.

Поиски новых противотуберкулезных средств продолжаются. Задача заклю­чается в создании высокоактивных и малотоксичных препаратов, лишенных по­бочных эффектов. Важно, чтобы устойчивость к ним микобактерии туберкулеза развивалась возможно медленнее. Следует учитывать и экономическую сторону. Такие препараты должны быть доступны для широкого применения в медицинс­кой практике, тем более что курс лечения ими весьма продолжителен.

ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА I ГРУППЫ

а) Синтетические средства

Основным представителем группы гидразидов изоникотиновой кислоты (ГИНК) является изониазид (тубазид, изоницид). Он обладает высокой активностью в отношении микобактерии туберкулеза (превосходит стрептомицин). В отличие от стрептомицина воздействует и на внутриклеточно расположенные микобакте­рии туберкулеза. Оказывает угнетающее влияние на возбудителя проказы. Дру­гие микроорганизмы к изониазиду нечувствительны.

На микобактерии туберкулеза изониазид оказывает бактериостатическое или бактерицидное действие, механизм которого до сих пор не выяснен. Имеются дан­ные, что изониазид угнетает синтез миколевых кислот, являющихся важнейшим структурным компонентом клеточной стенки микобактерии туберкулеза. С этим связывают и высокую избирательность действия изониазида на микобактерии, так как в тканях макроорганизма, а также у других микроорганизмов миколевых кислот нет. Не исключено, что определенное значение имеет ингибирование син­теза нуклеиновых кислот.

Устойчивость микобактерии туберкулеза к изониазиду развивается значительно медленнее, чем к стрептомицину и рифампицину.

Изониазид хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Препарат легко проникает через тканевые барьеры и относительно равномерно распределяется по всем тканям. Обнаруживается в бактериостатических концентрациях в ликворе и серозных полостях. Большая часть изониазида подвергается химическим пре­вращениям с образованием метаболитов и конъюгатов. Одним из важных путей инактивации изониазида в организме является ацетилирование. Установлено, что скорость этого процесса генетически обусловлена. У одних людей 1 происходит медленная инактивация изониазида, при этом его концентрация в организме сни­жается более постепенно, чем в случае быстрой инактивации препарата. Скорость снижения содержания изониазида в плазме на 50% (t1/2) в этих группах может раз­личаться в 2,5 раза. Естественно, что отмеченные особенности следует учитывать при дозировании изониазида, так как от этого зависит не только поддержание бак­териостатических концентраций вещества, но и развитие побочных эффектов.

Основное количество изониазида и продуктов его превращения выделяется в течение 1-х суток. Выводятся они главным образом почками.

Используют изониазид при всех формах туберкулеза. Вводят препарат обычно внутрь, иногда ректально. При необходимости его можно назначать внутривенно

(он хорошо растворяется), внутримышечно. Растворы изониазида используют так­же для промывания серозных полостей и свищевых ходов.

Применение изониазида может сопровождаться разнообразными побочны­ми эффектами. Основным отрицательным свойством изониазида является его нейротоксичность. Проявляется она главным образом невритами, в том числе иногда отмечается поражение зрительного нерва. Возможны неблагоприятные эф­фекты со стороны ЦНС (бессонница, судороги, психические нарушения, рас­стройства памяти, нарушение равновесия). У некоторых больных отмечаются сухость в полости рта, тошнота, рвота, запор, легкая анемия. Аллергические ре­акции относительно редки. В ряде случаев возникают кожные реакции, лихорадка, зозинофилия.

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ:  Антибиотики при пиелонефрите почек список

Многие из побочных эффектов изониазида связаны с угнетением процесса об­разования пиридоксальфосфата, который является коэнзимом, не­обходимым для разнообразных превращений аминокислот.

В связи с этим для предупреждения побочных эффектов (например, неври­тов) одновременно с изониазидом назначают пиридоксин (витамин В6).

Аллергические реакции устраняют противоаллергическими средствами.

К производным гидразида изоникотиновой кислоты относятся также фтивазид, метазид, салюзид растворимый. Все они менее активны, чем изониа­зид, и никаких преимуществ по сравнению с ним не имеют. Применяют их редко, обычно при непереносимости изониазида.

Рифамицин (рифоцин) является антибиотиком, продуцируемым Streptomyces mediterranei. Он представляет собой сложную макроциклическую структуру. К этой же группе относится полусинтетический препарат рифампицин (рифампин, рифадин, римактан).

Оба соединения оказывают выраженное действие на микобактерии туберку­леза и лепры, а также на грамположительные бактерии. В высоких концентраци­ях активны в отношении грамотрицательных микроорганизмов (кишечной па­лочки, капсульных бактерий, отдельных штаммов синегнойной палочки, шигелл, сальмонелл) и некоторых видов протея.

Механизм противомикробного действия антибиотиков группы рифамицина связан, по-видимому, с угнетением синтеза РНК (очевидно, за счет ингибирования ДНК-зависимой РНК-полимеразы). Они оказывают бактериостатическое, а в больших концентрациях бактерицидное действие.

Особенно интересен рифампицин, который при приеме внутрь по активности приближается к изониазиду. Рифампицин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Он легко проникает через тканевые барьеры, в том числе че­рез гематоэнцефалический барьер. Терапевтический эффект сохраняется до 8-12 ч. Выделяется препарат с желчью, частично с мочой, бронхиальными и слез­ными железами.

Основное применение — лечение всех форм туберкулеза. Однако к рифампицину довольно быстро развивается устойчивость микобактерии туберкулеза, в связи с чем его целесообразно комбинировать с другими противотуберкулезны­ми средствами. Рифампицин используют также в случаях, когда другие препара­ты неэффективны.

Рифампицин назначают внутрь и внутривенно, рифамицин — внутримышеч­но, внутривенно и местно.

Препараты группы рифамицина могут оказывать отрицательное влияние на функцию печени (особенно на фоне имеющегося заболевания или при длитель­ном использовании препаратов). Возможна лейкопения. У ряда больных наблю­даются диспепсические нарушения. Иногда отмечаются аллергические реакции. Не рекомендуется применять эти антибиотики в первые 3 мес беременности (не

исключено неблагоприятное влияние на плод). Следует учитывать, что рифам­пицин окрашивает мочу, мокроту и слезную жидкость в красный цвет. Одним из недостатков рифампицина является его высокая стоимость.

ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА II ГРУППЫ

а) Синтетические средства

Высокой противотуберкулезной активностью характеризуется этамбутол (диамбутол, миамбутол). По экспериментальным данным, при энтеральном введе­нии этамбутол аналогичен по активности изониазиду. На другие микроорганизмы не влияет. Механизм действия этамбутола связывают с угнетением синтеза кле­точной стенки. Устойчивость микобактерии к этамбутолу развивается относитель­но медленно.

Из желудочно-кишечного тракта препарат всасывается не полностью (примерно 3/4), но в достаточном для обеспечения бактериостатического эффекта количестве.

Выделяется в основном почками в течение 1-х суток. В моче обнаруживаются неизмененный этамбутол, а также его метаболиты. Небольшая их часть выводит­ся кишечником.

Этамбутол назначают при разных формах туберкулеза, обычно в сочетании с другими препаратами (например, рифампицин + этамбутол + изониазид; рифам­пицин + этамбутол; изониазид + этамбутол).

Из побочных эффектов для этамбутола наиболее характерны нарушения зре­ния (в том числе расстройство цветового восприятия, особенно способность раз­личать зеленый и красный цвета). Если возникает неврит глазного нерва, это ос­ложнение принимает тяжелое течение. Нарушения зрения возникают обычно через 2—6 мес после начала лечения этамбутолом и зависят от дозы вещества. При своевременной отмене препарата зрение постепенно восстанавливается. В связи с возможностью развития такого побочного эффекта лечение этамбутолом про­водят под систематическим контролем функции зрения. Аллергические реакции этамбутол вызывает редко.

Спектр действия этионамида (тионид, трекатор) включает микобактерии ту­беркулеза и возбудитель проказы. Привыкание к нему микобактерии туберку­леза возникает быстро, поэтому его всегда применяют в сочетании с другими препаратами.

Из желудочно-кишечного тракта всасывается хорошо. Этионамид довольно хо­рошо проникает через гематоэнцефалический барьер. Быстро инактивируется в печени и выводится с мочой, главным образом в виде метаболитов.

Вводят препарат внутрь и ректально. Для внутривенных инъекций применяют этионамида гидрохлорид.

Этионамид часто вызывает побочные эффекты. Наиболее выражено у него раздражающее действие. Так, возникающие при приеме внутрь диспепсические явления (иногда тяжело протекающие) наблюдаются примерно у 50% больных. Для их уменьшения назначают никотинамид. Отмечаются также аллергические реакции. Иногда развиваются гепатит, ортостатический коллапс, нарушения со стороны центральной и периферической нервной системы и многие другие по­бочные эффекты.

Аналогичным препаратом является протионам ид (тревентикс). Есть данные, что он несколько менее токсичен, чем этионамид.

Пиразинамид по туберкулостатической активности превосходит ПАСК, но уступает изониазиду, рифампицину и стрептомицину. На другие микроорганиз­мы не влияет. При применении только пиразинамида к нему быстро развивается устойчивость микобактерии туберкулеза.

Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Проникает через гема­тоэнцефалический барьер. Основное количество пиразинамида и его метаболи­тов выводится почками.

Применяется в сочетании с другими препаратами. Пиразинамид назначают энтерально 3—4 раза в день.

Из побочных эффектов наиболее серьезным является гепатотоксичность. В связи с этим при использовании пиразинамида необходим систематический контроль за функцией печени. Нарушение функции печени является основани­ем к отмене препарата. У ряда больных наблюдаются также диспепсические яв­ления. Задержка в организме мочевой кислоты под влиянием пиразинамида иног­да приводит к появлению приступов подагры. Могут возникать аллергические реакции (лихорадка, дерматиты, эозинофилия и др.).

Группа стрептомицина (см. тему «Антибиотики»).

Циклосерин продуцируется различными видами актиномицетов. Получен также син­тетическим путем. В качестве лекарственного препарата используется D-изомер циклосерина.

Обладает широким спектром действия. Наиболее эффективен в отношении вне- и внутриклеточных микобактерии туберкулеза (уступает по активности изо­ниазиду, рифампицину, стрептомицину). На другие микроорганизмы влияет толь­ко в больших концентрациях.

Циклосерин действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки. Это связано с тем, что, обладая химическом сходством с D-аланином, циклосерин способен по конкурентному принципу ингибировать активность ферментов D-аланинрацемазы и D-аланинсинтетазы. В результате нарушается образова­ние дипептида D-аланил-О-аланина, необходимого для построения клеточ­ной стенки ряда бактерий.

Устойчивость микобактерии туберкулеза к циклосерину развивается относи­тельно медленно.

Из желудочно-кишечного тракта циклосерин всасывается хорошо. Легко про­никает в ликвор, где его концентрации близки к таковым в плазме крови.

Около 1/3 введенного циклосерина подвергается химическим превращениям. Выделяется препарат почками (в 1-е сутки около 50%).

Показанием к назначению циклосерина является непереносимость или неэф­фективность прочих противотуберкулезных средств. Наилучший результат наблю­дается при комбинированном применении циклосерина с другими препаратами I или II группы. Вводят его внутрь.

При использовании циклосерина часто наблюдаются побочные эффекты. В основном это нервно-психические нарушения: головная боль, головокружение, тремор, судороги, возбуждение или депрессия, психозы. Иногда отмечаются дис­пепсические расстройства. Аллергические реакции возникают редко.

Для коррекции изменений со стороны функций ЦНС вводят пиридоксин, глутаминовую кислоту, препараты АТФ.

Продуцентом канамицина является Streptomyces kanamyceticus. Препа­рат относится к антибиотикам группы аминогликозидов. Выпускается в виде сульфата.

Канамицин обладает широким спектром действия, включаюшим микобак­терии туберкулеза, многие грамположительные и грамотрицательные бактерии. К нему малочувствительны стрептококки (за исключением энтерококков), пнев­мококки. Он не действует на синегнойную палочку, анаэробы, спирохеты, пато­генные грибы и истинные вирусы.

Механизм его противомикробного действия связывают с угнетением синтеза белка у бактерий. Канамицин оказывает как бактериостатическое, так и бактери­цидное действие.

Привыкание бактерий к канамицину развивается довольно быстро. Из же­лудочно-кишечного тракта препарат всасывается в незначительной степени. Для резорбтивного действия его назначают внутримышечно. При этом пути введения максимальные концентрации канамицина в плазме определяются при­мерно через 1 ч. Антибактериальный эффект сохраняется до 6—12 ч. Через ге­матоэнцефалический барьер канамицин практически не проникает. Выделяет­ся почками.

В медицинской практике канамицин используют в качестве противотуберку­лезного препарата II группы, а также при инфицировании грамотрицательными микроорганизмами (кишечной палочкой, капсульными бактериями и др.), про­теем, золотистым стафилококком и прочими возбудителями, чувствительными к канамицину. Основанием для применения канамицина является неэффективность других антибиотиков.

Помимо внутримышечных инъекций, препарат может быть введен в полости тела. Кроме того, его иногда назначают внутрь (для подавления кишечной мик­рофлоры).

Канамицин характеризуется высокой токсичностью. Так, он обладает большей ототоксичностью, чем гентамицин и стрептомицин (но меньшей, чем неомицин). Появление шума в ушах является поводом к отмене препарата, так как он может вызвать в результате повреждения слухового нерва необратимое снижение слуха вплоть до полной глухоты. Ототоксический эффект канамицина особенно опа­сен при длительном использовании антибиотика (при лечении туберкулеза). Ве­стибулярные нарушения возникают относительно редко. Канамицин обладает и отчетливой нефротоксичностью. В связи с этим в процессе лечения необходимо регулярно контролировать не только состояние слуха, но и функцию почек. Кро­ме того, возможно его отрицательное влияние на печень. Иногда отмечаются аллергические реакции.

Противопоказания и меры предосторожности такие же, как при применении неомицина и гентамицина.

К противотуберкулезным средствам II группы из числа антибиотиков отно­сятся также капреомицин и флоримицина сульфат (виомицин).

ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА III ГРУППЫ

Эта группа резервных противотуберкулезных средств представлена соедине­ниями различного химического строения. К ним относятся ПАСК и тиоацетазон (см. структуры веществ). Каждое из этих веществ применяют в комбинации с дру­гими препаратами.

Натрия пара-аминосалицилат (ПАСК) оказывает бактериостатическое действие на микобактерии туберкулеза. Механизм его действия обусловлен кон­курентными взаимоотношениями с пара-аминобензойной кислотой, необходи­мой для роста и размножения микобактерии туберкулеза. На другие микроорга­низмы он не влияет.

Активность натрия пара-аминосалицилата невысокая. В связи с этим приме­няют его только в комбинации с другими, более активными препаратами. Как уже отмечалось, устойчивость к ПАСК развивается медленно.

Натрия пара-аминосалицилат хорошо всасывается из пищеварительного трак­та. В серозных полостях накапливается в достаточных количествах. Через гема­тоэнцефалический барьер проникает в небольшой степени. Через 6 ч в плазме крови обнаруживается в незначительной концентрации. Из организма выводит­ся почками в неизмененном виде, а также в виде метаболитов и конъюгатов (в ос­новном ацетилированное производное пара-аминосалициловой кислоты). За 6 ч выделяется около 60%, а за 24 ч — примерно 90% от введенной дозы.

Применяют при всех формах туберкулеза. Назначают обычно внутрь, иногда прибегают к внутривенному введению.

Из побочных эффектов наиболее часты диспепсические расстройства, связан­ные с раздражающим действием препарата. При этом наблюдаются тошнота, рвота, диарея, боли в области живота, нарушается аппетит. Редко возникают агранулоци-тоз, гепатит, кристаллурия. У ряда больных отмечается развитие зоба с явлениями гипотиреоза. Возможны осложнения аллергического происхождения, которые проявляются кожными реакциями, лихорадкой, артритами, эозинофилией и др.

Спектр противомикробного действия тиоапетазона (тибон, контебен) ог­раничивается микобактериями туберкулеза и возбудителем проказы. По про­тивотуберкулезной активности тиоацетазон уступает препаратам I и II групп. Устойчивость микобактерии туберкулеза к тиоацетазону развивается относитель­но медленно.

Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Частично инактивируется в печени. Выделяется из организма в течение 1-х суток. Большая часть препарата выводится почками.

Применяют тиоацетазон внутрь, главным образом при внелегочных формах туберкулеза (при туберкулезе слизистых и серозных оболочек, лимфатических уз­лов и др.). В ряде случаев тиоацетазон назначают при проказе.

Тиоацетазон обладает значительной токсичностью. Он относительно часто вы­зывает тяжелые осложнения со стороны кроветворения (анемию, лейкопению, агранулоцитоз), почек (альбуминурию, цилиндрурию) и печени (вплоть до жел­той атрофии печени). Кроме того, при его использовании отмечаются диспепси­ческие расстройства, аллергические реакции и другие побочные эффекты.

Применение тиоацетазона требует постоянного контроля состояния кроветво­рения, функций печени и почек.

Основное место в лечении сифилиса занимают препараты бензилпенициллина. Для этой цели используют как короткодействующие (бензилпенициллина натри­евую или калиевую соль), так и длительно действующие (новокаиновую соль бен­зилпенициллина, бициллины) препараты. Бензилпенициллин оказывает быст­рое и выраженное трепонемоцидное действие. Развития к нему устойчивости бледной трепонемы не отмечено. Препараты бензилпенициллина эффективны при сифилисе на всех его стадиях. Назначают их курсами, длительность которых оп­ределяется формой и стадией заболевания.

При непереносимости бензилпенициллина (например, в связи с аллергичес­кими реакциями) для лечения сифилиса можно использовать другие антибиоти­ки — тетрациклины, а также эритромицин, азитромицин, цефтриаксон. Однако по эффективности они уступают препаратам бензилпенициллина.

Помимо антибиотиков, при лечении сифилиса применяют препараты висму­та. К ним относятся бийохинол (8% взвесь йодовисмутата хинина в нейтрали­зованном персиковом масле) и бисмоверол (взвесь основной висмутовой соли моновисмутвинной кислоты в нейтрализованном персиковом масле). В отличие от антибиотиков спектр действия препаратов висмута ограничивается возбуди­телем сифилиса. По активности они уступают бензилпенициллину. Трепонемо-статическое действие их связывают с угнетением ферментов, содержащих сульфгидрильные группы. Терапевтический эффект препаратов висмута развивается значительно медленнее, чем бензилпенициллина. Из желудочно-кишечного трак­та препараты висмута не всасываются, в связи с чем их вводят внутримышечно. Выделяются они преимущественно почками, а также в небольших количествах кишечником и потовыми железами. Применяют препараты висмута при всех фор­мах сифилиса.

Побочные эффекты наблюдаются относительно редко. Типично для действия этих препаратов появление темной каймы по краю десен (так называемая висму­товая кайма). Возможно развитие гингивита 2 , стоматита 1 , колита, диареи, дерма­тита. Редко наблюдаются поражения почек и печени.

При применении препаратов висмута необходимо следить за состоянием сли­зистой оболочки полости рта, функцией почек и печени.

В поздних стадиях сифилиса для ускорения рассасывания гумм назначают со­единения йода (калия йодид).

Источник: http://helpiks.org/6-23623.html

Ссылка на основную публикацию